感染是肾病综合征（NS）最常见的并发症之一，也是影响肾脏病治疗效果的重要因素，易诱导NS复发，并增加患者的住院率及病死率。因NS患者免疫力低下或明确诊断后长期使用糖皮质激素（简称激素）及免疫抑制剂治疗易合并感染，尤其是真菌感染。侵袭性真菌感染（IFI）常见于免疫功能受损的免疫宿主，确诊困难，病死率高，而NS患者疾病本身及免疫抑制剂治疗均可导致其成为IFI易感的免疫宿主。隐球菌感染是由隐球菌引起的一种全球性的真菌病，近年来发病率呈上升趋势，但NS隐球菌感染相对少见，特别是经血液播散至皮肤更少见。下面分享1例NS患者应用免疫抑制剂治疗并发肺及皮肤隐球菌感染的病例，同时回顾性分析相关文献，以期为临床诊治此类疾病提供依据和经验。
病例简介
*图片来源于网络
患者，女，61岁，主因“双下肢水肿1年，间断发热2周”于-02-06医院肾内科。患者1年前出现双下肢水肿，医院查尿常规示蛋白3+，同时发现血糖水平升高，空腹血糖10.8mmol/L，诊断为“2型糖尿病”，给予口服降糖药物治疗，因不能耐受药物不良反应，改为胰岛素控制血糖，间断口服金匮肾气丸、利尿剂等药物治疗，水肿时轻时重，尿蛋白波动于2+~3+之间。
3个月前双下肢水肿加重，就诊于本院，查尿常规示蛋白3+，血常规未见异常，血生化示清蛋白22.4g/L，血钙1.93mmol/L，血肌酐97μmol/L，三酰甘油10.84mmol/L，血糖6.67mmol/L，红细胞沉降率56mm/1h，入院后查尿蛋白定量11.73g/d，磷脂酶A2受体抗体41RU/ml，免疫球蛋白、甲状腺功能及肿瘤标志物未见明显异常，自身抗体、肝炎标志物阴性，胸部X线片、腹部超声未见明显异常，眼底视网膜未见病变，黄斑区有渗出，考虑黄斑病变。
于-11-21行肾组织活检，病理示Ⅰ期膜性肾病，于-11-25加用甲泼尼龙片24mg/次，1次/d，环孢素mg/次，2次/d口服，继续应用胰岛素控制血糖，病情相对平稳出院。-12-11门诊复查血常规示白细胞计数11.4×/L、血红蛋白g/L、血小板计数×/L，尿蛋白定量9.57g/d，血生化示清蛋白23.6g/L，血肌酐92μmol/L，三酰甘油6.81mmol/L，血糖7.20mmol/L，环孢素A.9μg/L，水肿较前稍减轻，继续口甲泼尼龙片24mg/次，1次/d，环孢素mg/次，2次/d，碳酸钙D3片1片/次，2次/d，骨化三醇胶丸0.25μg晚一次，辛伐他汀片20mg晚一次，硫酸氢氯吡格雷片75mg/次，1次/d，继续应用胰岛素控制血糖，病情相对平稳，未再复查。
2周前出现发热，体温最高达38.5℃，伴咳嗽、少量白色痰，自觉左侧下肢内侧出现大小约20cm×20cm皮损，伴红、肿、皮温高、触痛，当地诊所考虑“上呼吸道感染”给予炎琥宁肌肉注射（具体剂量不祥）治疗1周，症状未见明显缓解，更换为头孢类抗生素（具体不祥）肌肉注射治疗，患者症状未见缓解，仍间断发热，遂来本院。患者既往体健，无特殊疾病及用药史。
入院查体：体温38.4℃，脉搏次/min，呼吸22次/min，血压/68mmHg，意识清楚，眼睑水肿，睑结膜无苍白，咽充血，扁桃体无肿大，双肺呼吸音粗，可闻及少量哮鸣音，未闻及干湿啰音，心率次/min，律整，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹平坦，触软，无压痛，双下肢指凹性水肿。左侧下肢内侧可见大小约20cm×20cm皮疹，少量脱屑，伴红、肿、皮温高、触痛（见图1）。
入院后查肺CT示右肺上叶后段、下叶基底段及左肺上叶舌段炎症（见图2），血常规示白细胞计数16.8×/L、中性粒细胞计数15.8×/L、血红蛋白g/L、血小板计数×/L，尿常规示蛋白3+，便常规+隐血试验阴性，血生化示尿素12.09mmol/L、血肌酐μmol/L，总蛋白34.6g/L、清蛋白15.7g/L，红细胞沉降率81mm/1h，C反应蛋白（CRP）78mg/L；CD4+T淋巴细胞计数个/μl，请普外科会诊考虑左侧下肢局部感染，丹毒、蜂窝织炎不除外。
01
初步诊断：
（1）NS；
（2）2型糖尿病；
（3）肺部感染；
（4）左侧下肢感染丹毒？蜂窝织炎？
02
病理诊断：
Ⅰ期膜性肾病。
停用环孢素，甲泼尼龙片减至半量12mg/次，1次/d，给予哌拉西林钠舒巴坦钠抗感染治疗，结合患者下肢软组织感染，-02-08加用去甲万古霉素抗感染治疗，真菌葡聚糖G试验结果回报阴性，-02-10复查肺CT示双肺多发病变，考虑炎症较前加重；左侧下肢皮疹范围较前扩大，少量脱屑，伴红、肿、皮温高、触痛。患者仍持续发热，考虑耐药菌及不典型病原菌感染不能除外，更换哌拉西林钠舒巴坦钠为美洛培南联合莫西沙星（口服）抗感染治疗，给予活血、保肾等治疗。痰培养、痰涂片、抗酸染色阴性；4次血培养阴性。
-02-15复查肺CT示双肺多发浸润性病变（见图3），考虑真菌感染可能性大，加用两性霉素B脂质体治疗，并行皮肤活检术，病理结果回报示隐球菌感染性炎症（见图4~6）；查抗SSB抗体（LA）试验阳性，滴度1∶；腰椎穿刺行脑脊液检查，脑脊液墨汁染色、细胞学检查未见阳性结果，不提示隐球菌中枢神经系统感染。患者拒绝行肺组织活检，询问病史，患者发病前无明确创伤史，也无接触鸽粪、木棍、碎石、灰尘和土壤等可疑含有隐球菌的物质，结合患者肺部影像学检查，临床考虑此患者为播散性隐球菌感染，隐球菌是通过呼吸道进入肺部，皮肤为继发性感染可能性大。继续应用两性霉素B脂质体治疗，停用美洛培南，继续莫西沙星口服治疗，治疗2周后患者一般情况明显好转，体温未再升高，呼吸道症状明显减轻，皮损范围较前缩小，建议患者复查肺CT，继续抗感染治疗，患者因经济原因，要求转医院继续治疗。
患者出院后口服氟康唑mg/次，1次/d，甲泼尼龙片12mg/次，1次/d，-04-17门诊复查血常规示白细胞计数10.4×/L、中性粒细胞计数7.4×/L、血红蛋白g/L、血小板计数×/L，血生化示尿素10.24mmol/L、血肌酐μmol/L，总蛋白39.6g/L、清蛋白20.7g/L，红细胞沉降率41mm/1h，CRP8mg/L；CD4+T淋巴细胞计数个/μl，尿蛋白定量6.2g/d，患者无明显呼吸道症状，皮损范围较前明显缩小，无红、肿及触痛。嘱继续随诊，择期加用免疫抑制剂治疗。
病例特点及诊治经过
本例患者为老年女性，2型糖尿病，应用胰岛素血糖水平控制可，NS诊断明确，肾组织活检病理示Ⅰ期膜性肾病，应用激素及免疫抑制剂环孢素治疗。因发热、呼吸道症状及皮肤病变入院，早期诊断缺乏组织学证据，影像学表现提示肺部感染，白细胞计数、CRP升高，痰培养、血培养均阴性，真菌G试验阴性，应用抗生素效果差，患者间断发热。依据中国侵袭性肺部真菌感染工作组制定的《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则》，明确该患者具备宿主因素2条（体温38℃、正在接受免疫抑制剂治疗），临床次要特征3条（肺部感染的症状和体征、新出现肺部浸润影、积极抗感染治疗无效的发热），无微生物学检查阳性结果。达到临床拟诊肺IFI感染的标准。考虑患者NS，肾功能轻度受损，给予加用两性霉素B脂质体治疗，行皮肤活检病理示隐球菌感染性炎症，查血清LA试验阳性，腰椎穿刺脑脊液检查未见阳性结果，临床考虑此患者为播散性隐球菌病，以肺及皮肤损害为主要表现，无中枢神经系统受累。应用两性霉素B脂质体及氟康唑治疗后明显好转。
NS并发隐球菌感染的易感因素及特点
引起人类感染的隐球菌主要是新生隐球菌和格特隐球菌。两种隐球菌在体外为无荚膜或仅有小荚膜，进入人体后很快形成厚荚膜，其致病力明显增强。隐球菌可以感染人体的任何组织和脏器。肺是隐球菌感染的主要门户，中枢神经系统及皮肤是最常见的继发感染部位。研究显示，隐球菌在免疫功能正常人群中的感染率约为1/10万，在免疫抑制患者中，感染率为5%~10%，在获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者中，隐球菌的感染率可高达30%以上。且由于自然气候的变化、隐球菌自身不断的进化及易感人群的增多等因素，隐球菌的感染率呈逐年上升趋势。目前，新生隐球菌感染是器官移植后最常见的深部真菌感染，发病率约为1%，但病死率达41%；在同种异体肾移植中，隐球菌感染率为0.2%~1.2%，病死率高达72.7%。目前越来越受到临床医生的重视，所以有关肾移植患者合并隐球菌感染的临床特征及危险因素的报道较多，但关于NS并发隐球菌感染的相关报道很少，国内外仅有少数个案报道。
免疫功能受损是隐球菌感染的重要诱因。在免疫功能受损的患者中，特别是细胞免疫缺陷宿主，隐球菌常能够进展活动，引起肺炎并经血行播散至全身。其确诊主要依靠组织病理检查和病灶内脓液穿刺标本的病原学涂片和培养。血清LA试验对诊断隐球菌感染有高达90%以上的灵敏度及特异度，可作为隐球菌感染早期无创性的诊断方法。新型隐球菌细胞壁中含有的1，3-β-D葡聚糖较念珠菌和曲霉菌少，且其外面包裹厚荚膜，很难将1，3-β-D葡聚糖释放到血液中，所以真菌葡聚糖G试验为阴性。肺隐球菌感染患者胸部X线及CT表现多样，通常分为单发或多发结节块状影、片状浸润影和弥漫混合病变3种类型，其临床症状不典型，容易造成误诊、漏诊。有报道因肺隐球菌感染不典型的临床表现和影像学表现而误诊为肺癌的例子。本例患者临床症状不典型，感染早期胸部CT无明显特异性，痰培养、血培养均为阴性，真菌G试验阴性，临床医生没有考虑到隐球菌感染的可能，皮肤活检结果提示隐球菌感染后再查血清LA试验阳性，结合患者影像学表现，才考虑患者为肺隐球菌感染可能性大。因患者拒绝未行肺组织活检，给予针对性治疗后好转，最后临床诊断为肺隐球菌感染。这也提示，NS患者应用免疫抑制剂治疗过程中出现肺部感染，抗生素效果差，痰培养、血培养均为阴性，真菌葡聚糖G试验阴性时，不能除外真菌感染，尤其是隐球菌感染，可查血清LA试验初筛，必要时行肺组织活检进一步明确诊断，指导临床治疗，避免延误病情。皮肤隐球菌感染占隐球菌感染的10%~15%，根据感染来源，可以分为原发性和继发性两种。继发性隐球菌感染预示已有播散性隐球菌感染，主要为血行播散，提示感染严重。原发性隐球菌感染独立存在，也可播散到其他部位，发病前多有局部创伤史，一般预后较好，此类型较为少见。隐球菌感染的皮肤表现非特异性，即使同一例患者，皮损也可表现多样，传染性软疣样带有脐凹的损害最常见，还可以表现为溃疡、结节、脓疱、红斑、坏死以及蜂窝组织炎等多种损害。皮疹可发生于全身各个部位，以四肢最常见。诊断需要综合考虑患者的免疫功能、皮损类型、发病部位、皮肤病理以及真菌学检查结果。最后确诊依赖于皮损真菌培养发现隐球菌和/或皮损的病理发现有荚膜的孢子。皮肤隐球菌感染一旦确诊，需行肺、脑脊液及血液检查，区分原发性还是继发性皮肤感染。本例患者发病前并无明确创伤史，反复追问病史也无接触鸽粪、木棍、碎石、灰尘和土壤等可疑含有隐球菌的物质，脑脊液检查无阳性发现，血清LA试验阳性滴度较高，结合患者肺部影像学检查，临床考虑此患者隐球菌是通过呼吸道进入肺部，皮肤为继发性感染可能性大。中枢神经系统隐球菌感染通常表现为脑膜炎或脑膜脑炎，其主要临床表现为发热、渐进性头痛、精神和神经症状。头痛、发热症状尤其突出。脑脊液真菌涂片、培养和隐球菌乳胶凝集试验结果中的任何一项阳性均可确诊中枢神经系统隐球菌感染。患者的临床症状、体征和脑脊液常规、生化以及影像学检查对诊断具有重要价值。本例患者间断头痛，可能与其发热及睡眠差相关，脑脊液检查无阳性发现，临床不考虑中枢神经系统隐球菌感染。
隐球菌感染的治疗方法
隐球菌感染的治疗方法主要为药物治疗及手术切除。根据年美国感染病学会（IDSA）隐球菌感染处理指南及我国年《隐球菌感染诊治专家共识》建议：中枢神经系统隐球菌感染建议两性霉素B联合氟胞嘧啶，至少4周，再续用氟康唑mg/d，6~12个月。对于长期应用泼尼松的患者尽可能减少泼尼松用量（或相当剂量）到10mg/d可提高抗真菌疗效；对于有肾脏疾病的免疫功能正常和免疫抑制患者，在诱导治疗阶段可采用两性霉素B脂质体来替代两性霉素B；对于体积大（3cm）而容易切除的肉芽肿可以考虑外科手术治疗。继发性皮肤隐球菌感染需要按照中枢神经系统感染的原则进行治疗，原发性皮肤隐球菌感染的治疗可以采用氟康唑~mg/d，治疗1~3个月，部分患者可以使用两性霉素B治疗，必要时可以采用外科手术切除。对于免疫抑制患者及免疫功能正常轻至中度肺隐球菌感染患者予氟康唑mg/d，治疗6~12个月，而免疫抑制患者及免疫功能正常重症肺隐球菌感染患者按照中枢神经系统隐球菌感染治疗方案进行，疗程12个月，对于肺部病灶局限、而内科治疗效果不佳的患者，可考虑手术治疗。本例患者临床诊断播散性隐球菌感染，应按中枢神经系统隐球菌感染建议两性霉素B联合氟胞嘧啶诱导治疗后再续用氟康唑治疗，考虑患者为NS，肾功能轻度受损，应用两性霉素B脂质体代替两性霉素B，因患者临床症状较轻，未应用氟胞嘧啶，治疗2周后患者一般情况明显好转，因经济原
因停用两性霉素B脂质体，改用氟康唑口服治疗，未出现明显不良反应，预后情况有待于进一步随诊明确。
影响NS隐球菌感染的可能因素
激素和免疫抑制剂是治疗NS的常用药物。NS因大量蛋白尿等原因导致患者免疫球蛋白及补体蛋白丢失进而导致自身免疫功能低下，激素和免疫抑制剂的使用会进一步加重患者免疫功能下降，增加机会性及非机会性感染的风险。激素和免疫抑制剂导致的免疫功能受损，包括细胞免疫和体液免疫。在细胞免疫方面，胸腺中的CD4+、CD8+双阳性细胞对免疫抑制剂高度敏感，易受其影响引起凋亡。有报道显示，肾移植后免疫抑制剂治疗2个月左右机会性感染发生率最高，且2个月左右的CD4+T淋巴细胞计数最低。国内有研究发现，免疫抑制剂治疗2~4个月是NS患者重症感染发生的高危时期，且CD4+T淋巴细胞计数个/μl是重症感染的独立危险因素。免疫抑制疗程和感染发生关系可能与T淋巴细胞，尤其是CD4+T淋巴细胞的数量和功能有关。本例患者入院CD4+T淋巴细胞计数为个/μl，明显低于参考范围，这也说明较低的细胞免疫功能易诱发真菌感染。本例患者入院后停用免疫抑制剂、激素减半应用并针对性抗真菌治疗。2个月后复查，CD4+T淋巴细胞计数上升至个/μl，细胞免疫功能较入院时增强，患者体温未再升高，皮损减轻，呼吸道症状明显好转。也有研究显示，不同种类的免疫抑制剂对隐球菌感染的发生率有不同影响。并非所有免疫抑制剂均会增加隐球菌感染的概率，如服用环孢素的大鼠不易感染隐球菌，特别是中枢神经系统外的隐球菌感染较少见，这可能与环孢素对隐球菌的直接毒性较大有关。有研究提示，接受钙调磷酸酶抑制剂作为免疫抑制治疗的患者不易出现播散性隐球菌感染，而更有可能使隐球菌局限于肺和皮肤等组织器官。本例患者以呼吸道症状、皮肤损害和发热为主要表现，虽然血液及皮肤病理提示存在隐球菌感染，考虑为播散性隐球菌感染，但患者无呼吸衰竭及中枢神经系统感染相关症状，相比于一般的播散性隐球菌病患者症状较轻，这可能与患者系统应用环孢素治疗有关。
研究显示，糖尿病会导致患者免疫功能低下和代谢异常，为各种真菌的繁殖和对人体的侵袭提供了良好的条件，增加了人体被各种真菌感染的机会。国内调查发现，糖尿病患者真菌感染率高于健康人群，且年龄越大，感染率越高，可能与老年患者免疫功能改变有关。
国外研究显示，糖尿病患者合并甲真菌感染率高达22%，高危因素除了高龄外，还包括糖尿病病程、周围血管疾病、血糖水平控制不佳、同时服用免疫抑制剂等。且糖尿病患者真菌感染临床表现常不典型，临床更易漏诊、误诊。本例患者为老年糖尿病患者，因NS应用免疫抑制剂治疗，感染后临床表现不典型，临床早期未考虑到隐球菌感染的可能，导致患者病情进一步加重。
在治疗NS的同时如何处理相关的感染是临床医生面对的一个挑战，也是决定NS患者预后的重要因素。提高NS患者尤其应用激素及免疫抑制剂治疗并发隐球菌感染治愈率的最根本的办法就是早期诊断、早期治疗。隐球菌感染的临床特点并不明显，肺隐球菌感染的影像学表现无明显特异性，临床极易造成误诊和漏诊，临床医生应根据患者的免疫状态、主要症状及影像学特点综合判断，血清LA试验可作为早期筛查指标之一，必要时结合脑脊液检查、肺穿刺等组织活检病理检查手段，可明显提高隐球菌感染的检出率，做到早诊断，早期足量规范治疗，降低病死率。
文章来源：
冯珍,董春霞,郭岚,等.肾病综合征应用免疫抑制剂治疗并发肺及皮肤隐球菌感染一例报道并文献复习[J].中国全科医学,,22(17):-.
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