摘要
获得性免疫缺陷综合征（AIDS）合并隐球菌性脑膜炎患者通常表现为颅内压增高，由颅内压增高所致的视盘肿胀隆起称为视神经乳头水肿，即视盘非炎症性阻塞性水肿。视神经乳头水肿常为双眼发病，早期患者多视力正常，随后可出现盲点扩大、视力模糊和短暂性视觉障碍（持续数秒），严重者可出现视力下降甚至完全失明。视野检查、视觉诱发电位、荧光素眼底血管造影及光学相干断层扫描对该病的诊断具有重要意义，但仍需与视神经炎、前部缺血性视神经病变和假性视盘水肿相鉴别。应针对颅内压增高的原发原因进行治疗，包括保守治疗和手术治疗。早期发现该疾病，及时治疗，可尽力保护患者视觉功能。
视神经乳头水肿；隐球菌性；脑膜炎；获得性免疫缺陷综合征
1.病例介绍
患者男，35岁，主因“头痛10d，视物模糊4d，加重伴意识不清3d”于2年半前入院。入院前10d因头痛于外院行腰椎穿刺检查，颅内压增高，考虑为脑膜炎，予以脱水降颅内压治疗。入院前4d出现视物不清，入院前3d出现意识不清，测人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性遂转入我院。
2.诊疗经过
入院后查体：体温36℃，血压/80mmHg（1mmHg=0.kPa），神志清，病理征阴性，簇分化抗原4（CD4+）T淋巴细胞61个/μL，HIV病毒载量拷贝/mL，套式系列均呈阴性，测颅内压大于mmH2O，墨汁染色可见新型隐球菌。脑脊液抗酸染色阴性，脑脊液隐球菌抗原（4+），脑脊液常规白细胞个/μL，多核60%，脑脊液生化蛋白.1mg/L，血糖2.2mmol/L，氯化物.4mmol/L。
头颅计算机体层摄影（CT）检查示，双侧基底节区、中脑及双侧半卵圆中心见多发斑点状及结节状异常信号，T1W1呈低信号，T2W1呈高信号，压水压脂像呈低信号，考虑炎性病变可能性大。结合脑脊液性质考虑获得性免疫缺陷综合征（艾滋病，AIDS），隐球菌性脑膜炎诊断成立，予以甘露醇进行脱水降颅内压、氟康唑联合5-氟胞嘧啶进行抗真菌治疗，同时给予糖皮质激素进行减轻脑水肿的治疗。
入院后1周改用两性霉素B联合5-氟胞嘧啶进行抗真菌治疗，期间查血常规示，白细胞2.79×/L，血红蛋白.7g/L，血小板46×/L，考虑为两性霉素B不良反应所致全血细胞减少（三系减少），再次将两性霉素B换为氟康唑，1周后血常规恢复正常。
入院后17d，启动高活性抗逆转录病毒治疗（HAART）：拉米夫定（3TC）+替诺福韦（TDF）+依非韦伦（EFV）。入院后50d，患者因视物模糊加重，全身情况较前稳定于我科会诊，此时脑脊液隐球菌抗原（3+）。查体示：双眼视力0.2，眼内压正常，双眼角膜清亮，前房正常，双眼瞳孔直接及间接反射迟钝。散瞳查眼底示：双眼视盘边界模糊，高度隆起，视盘旁可见大量致密火焰状出血，黄斑区鼻侧可见星芒状渗出（见图1）。行Octopus视野检查示：双眼生理盲点扩大，缺损区右眼宽30度，高20度，左眼宽25度，高10度。继续予以甘露醇进行脱水治疗，予以间断行腰椎穿刺术放脑脊液降颅内压、抗真菌和营养神经治疗。此后患者颅内压持续较高，波动于~mmH2O，予以间歇放脑脊液降颅内压治疗。
4个月后再次复查示，患者自觉视物模糊较前减轻，测颅内压mmH2O，双眼视力0.6。散瞳眼底示：双眼视盘边界模糊，隆起明显减轻，出血已吸收（见图2）。视野检查示：生理盲点扩大区较前减小，缺损区右眼宽25度，高10度，左眼宽15度，高7.5度。
3.病例分析
隐球菌性脑膜炎是由新型隐球菌（Cryptococcusneoformans）引起的一种中枢神经系统慢性或亚急性深部真菌病，为AIDS常见的中枢神经系统感染之一，也是AIDS常见死亡原因。近年随着AIDS患者的增加,隐球菌性脑膜炎呈上升趋势，并可伴多种眼部并发症，视神经乳头水肿是较为常见的眼部并发症。
隐球菌为条件致病性真菌，广泛存在于自然界，主要感染免疫力低下或缺陷人群。AIDS患者中最常见的致命真菌为新型隐球菌，由荚膜包绕的新生隐球菌A或D血清型引起，首先通过呼吸道侵入人体，也可经皮肤或肠道侵犯全身各个器官，并随血行播散。其对中枢神经系统具有亲嗜性，多同时侵犯脑膜和脑实质[1,2]，引起相应炎症。
视神经病变是隐球菌性脑膜炎常见的并发症，包括视神经乳头水肿、视盘炎和视神经萎缩。本例患者表现为明显的视神经乳头水肿，下文详细分析视神经乳头水肿的发病机制、临床表现、鉴别诊断和治疗等。
3.1定义及发病机制
视神经乳头水肿是由颅内压增高引起，而由其他各种原因引起的视盘肿胀隆起称为视盘水肿[3]。引起视神经乳头水肿原因非常多，如颅内肿瘤、炎性肿块、脓肿等占位性病变，脑炎、脑膜炎等炎性病变，尿毒症、严重慢性阻塞性肺疾病等全身病变，严重的脑外伤及医源性因素，以及特发性颅内压增高。
颅内压增高引起视神经乳头水肿的确切发病机制尚有待于进一步确证。以往有较多学说，且众说纷纭，目前很多学者比较认同的机制为，升高的颅内压传递至视神经鞘内，从而导致视神经轴浆流的运输受到阻滞，形成机械性压迫[4-6]。至少有3种类型的视神经轴浆流动，依赖于眼内压和视神经内压之间的生理性压力差。当颅内压升高时，视神经鞘内的蛛网膜下腔压升高，破坏眼内压与视神经内压的正常压力差，轴浆物质堆积于筛板区内，因而导致筛板前区视乳头内的神经纤维肿胀，使视乳头体积增大，同时细胞外液聚集和血管扩张充血共同形成视神经乳头水肿。
隐球菌性脑膜炎被认为是一种慢性肉芽肿性脑膜炎，多表现为弥漫性淋巴细胞性脑膜炎[7-10]。真菌细胞及夹膜多糖累积使脑脊液的黏度增高，形成微生物栓子，阻碍蛛网膜颗粒和淋巴管对脑脊液的吸收，而脑脊液仍持续产生，根据波尔法则，脑脊液压力自然升高，因此引起视神经乳头水肿。
3.2症状
视神经乳头水肿患者绝大多数为双眼发病，除头痛、恶性、喷射样呕吐、意识丧失或全身运动强直等神经系统表现外，早期患者多视力正常，可有一过性短暂的持续数秒的视物模糊或闪光感，这与颅内压升高时短暂缺血和视乳头灌注压降低相关。视神经乳头水肿持续时间过久时，会引起视力下降，严重至完全失明。除视力下降外，部分患者因颅内压增高压迫展神经或滑车神经，引起眼外肌麻痹，从而导致出现双眼复视。
本例患者在发现时已经出现明显的视力下降，可从以下几方面考虑并与之相鉴别。
3.2.1视神经乳头水肿时间较长
患者从头痛，颅内压增高到行眼科检查，有近1个半月的时间。在治疗过程中，颅内压反复增高，大于mmH2O，发病时间过长且颅内压高可能会引起视力下降。
3.2.2视神经炎
视神经炎为紧邻眼球段的视神经的急性炎
症，多为双眼发病，患者突发视力锐减，伴眼球转动痛或压痛，视盘水肿通常较轻，隆起度多不超过3屈光度（D），视盘上和视盘周围可见渗出、出血。隐球菌性脑膜炎可引起快速或较缓慢的视力下降。迅速的视力下降通常是由新型隐球菌直接侵袭视神经引起视神经炎所致，而视乳头水肿和颅内压增高则引起缓慢进行性视力下降[11]。本例患者早期即出现视物模糊，但因其未到眼科就诊，无法查证当时的视力情况，所以不除外存在隐球菌直接侵袭视神经所致的视神经炎。但视神经炎患者的视野改变多为巨大的中心暗点，暗点大而且致密，且伴有生理盲点扩大。本例患者无明显眼球转动痛，且视野表现仅为生理盲点扩大，并无中心暗点，故不完全支持合并视神经炎。
3.2.3非动脉炎性前部缺血性视神经病变
非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）是由于供应筛板区和筛板后区的睫状后短动脉供血不足，造成视乳头供血不足，导致视乳头缺氧、缺血和水肿，好发于中老年人，常伴高血压、糖尿病等血管性疾病。NAION多单眼发病，也可双眼先后发病，可为突发视力下降，无眼球转动痛。临床表现为象限性视盘水肿充血，多发于颞上象限，水肿程度较轻，隆起度多不超过3D，视乳头边缘可有少量放射状的出血[12]，视野表现为与生理盲点相连的弧形或扇形缺损。
本例患者为青年男性，无高血压、糖尿病等病史，视盘水肿充血为全视盘弥漫性，视盘隆起度较高，出血较多，且视野表现为生理盲点扩大，所以不支持为NAION。Sibony等[13]通过分析视神经乳头水肿及AION患者视网膜色素上皮（RPE）/Bruch膜（Bruchmembrane，BM）层在谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）上的表现发现，AION患者及正常眼的RPE/BM层表现为背向玻璃体腔的V型，而视神经乳头水肿患者的RPE/BM层表现为向鼻侧倾斜的、朝向玻璃体腔的反U型。当视神经乳头水肿经治疗减轻后，RPE层由反U型变为正常的V型。较为遗憾的是，本例患者就诊时未行此项检查，但其可作为今后鉴别视神经乳头水肿及AION的一项重要检查。
3.3体征
视神经乳头水肿患者在不同的阶段可以表现为不同的体征。
3.3.1初期
早期因颅内压增高，视网膜中央静脉回流受阻，视乳头中毛细血管扩张导致视乳头充血，同时伴视盘边缘模糊，尤其以鼻侧及上、下边界更明显，视乳头生理凹陷消失，视网膜中央静脉搏动消失，紧邻视乳头周围的视网膜变为青灰色。
3.3.2进展期
经大约1~2周的时间，可发展为比较明显的视神经乳头水肿。除视乳头边界模糊、生理凹陷消失、视网膜中央静脉搏动消失，以及紧邻视乳头周围的视网膜变为青灰色等体征更加明显外，还可出现视神经乳头直径变大，高度隆起，可达3~4D，严重时可达8~9D或更多，视网膜静脉充盈明显，视盘内或视盘周围扩张的毛细血管破裂，出现少量放射状视网膜浅层出血。出血一般分布于视乳头周围靠近视网膜静脉的大分支旁，有时候也可位于表面，这与HIV视网膜病变分布于后极部眼底的出血有所区别[14]。但是否出血及出血量多少，并不能说明视盘水肿的原因和病情轻重。在视盘颞侧还可出现垂直向围绕视盘的同心圆线状皱纹，即Paton线，黄斑区还可出现星芒样渗出。
3.3.3末期
如不及时缓解颅内高压，到晚期则可出现萎缩性视神经乳头水肿：视乳头颜色变白，视网膜血管变狭窄，隆起度逐渐降低。
根据修正Frisén量表，根据视盘形态及其周
边视网膜及血管改变，可将视神经乳头水肿分为6级。G0，正常视盘；G1，极轻视乳头水肿：视盘颞侧形成一个C形青灰色环，颞侧视盘边界正常；G2，轻度视乳头水肿：视盘周边见形青灰色环，鼻侧隆起，无血管形态模糊；G3，中度视乳头水肿：大血管一个或多个节段在视盘边缘处模糊，而在视盘中心处清晰，见环形青灰色环，视盘全隆起；G4，明显视乳头水肿：大血管一个或多个节段模糊，在中心模糊，全视乳头包括视杯隆起，边界模糊，见环形青灰色环；G5，严重视乳头水肿：视盘上所有血管形态模糊[15]。
本例患者的视神经乳头旁出现大量致密性视网膜出血，其可能因素包括以下几点：
免疫重建炎症综合征（ImmuneReconstitutionInflammatorySyndrome，IRIS）：IRIS是HAART治疗后的潜在并发症，是在免疫重建过程中对条件致病菌的一种免疫炎症反应。最常见的致病原为巨细胞病毒和结核分枝杆菌，其他的还包括隐球菌、乙型肝炎及丙型肝炎病毒[16-18]。约30%感染隐脑菌的HIV患者经过HAART治疗后发生IRIS[19]。在Khurana等[20]的研究中，4例发生IRIS的合并隐球菌性脑膜炎的HIV阳性患者，均出现明显视乳头水肿，其中3例出现视乳头旁致密视网膜出血。同时Varghese等[21]也报告，1例AIDS合并隐球菌性脑膜炎患者出现视神经乳头水肿合并致密视网膜出血，发生于治疗后1个月。遗憾的是，该报告未提及患者CD4计数、HIV病毒载量以及是否进行了HAATR治疗。合并隐球菌感染的HIV患者在HAART治疗后发展成IRIS，时间可从一周内到数月不等。最常发生的时间段为HAART治疗后8周内。发生IRIS的危险因素包括初始CD4计数50个/μL，和治疗前3个月HIV病毒载量快速下降[22,23]。本例患者因前期全身情况不好，未能行眼部检查，行HAART治疗后1个月余出现视物模糊加重，眼底也表现为高度视神经乳头水肿伴致密视网膜出血，综上所述，考虑为IRIS的因素不除外。
贫血：贫血可引起视网膜后极部和视盘附近浅、深层出血。视网膜因缺血、缺氧而水肿，严重者出现棉绒斑、硬性渗出及黄斑区星芒状渗出。眼底改变与贫血程度关系密切，轻度贫血通常不会引起眼底改变。本例患者在使用两性霉素B后血红蛋白低至.7g/L，贫血程度较轻，且更换药物后很快得以改善，所以因贫血所致视网膜致密出血的可能性小。
视网膜中心静脉阻塞（CRVO）：多为单侧发病，视盘水肿程度轻微，但视网膜静脉充盈、扩张、迂曲程度重，出血可远达视网膜周边部。本例患者的视网膜静脉迂曲扩张程度较轻，出血仅限于视盘旁，故考虑为CRVO的可能性不大。
3.4辅助检查
3.4.1视野
视神经乳头水肿患者通常会出现生理盲点扩大，尤其是水平径线的扩大，更具诊断价值，其次为中心或旁中心暗点。中心暗点常提示视神经本身疾病或继发于严重视乳头水肿所致的黄斑功能异常[24]。Manor等[25]认为，鼻侧视野向心性缩窄也是视乳头水肿的特征性改变，其发生机制为视交叉前动脉吻合支毛细血管网的循环障碍。
3.4.2视觉诱发电位
Moodley等[24]通过研究90例合并隐球菌性脑膜炎的HIV患者，发现视觉诱发电位（VEP）P潜伏期延长与视盘水肿程度相关，并可早于视野改变，提示VEP可作为隐球菌性脑膜炎患者一个较为重要的检查手段。在NAION患者中主要表现为振幅明显下降[26]，此检查也可作为一项鉴别诊断的选择。
3.4.3荧光素眼底血管造影
荧光素眼底血管造影（FFA）可以发现早期视盘毛细血管扩张，荧光增强，因此也是一项有诊断价值的检查。
3.4.4光学相干断层扫描
光学相干断层扫描（OCT）可在三维重建模式下计算视网膜表面突出容积，从而判断视神经乳头水肿程度[27]，或分析PRE/BM的形态学表现，实现与正常眼及AION之间的鉴别[13]。
3.4.5眼底立体像
通过对视盘形态及其周边视网膜和血管的形态学改变，对视盘水肿进行Frisen分级，同时与OCT三维重建类似，也可通过计算视网膜表面突出容积，从而判断视神经乳头水肿程度[27]。
3.5诊断
诊断视神经乳头水肿需确定有无颅内压增高的表现，同时结合眼底体征及辅助检查结果。
鉴别诊断除上述几种疾病外，还需要与假性视盘水肿相鉴别：高度近视、视神经发育异常如视网膜有髓神经纤维、倾斜视盘、牵牛花综合征和视盘前膜等都与之类似。
3.6治疗
视神经乳头水肿由颅内压升高所致，所以降低颅内压是治疗的主要途径，可分为保守治疗和手术治疗。
3.6.1保守治疗
3.6.1.1碳酸酐酶抑制剂
碳酸酐酶抑制剂，如乙酰唑胺、醋甲唑胺等，可抑制脑脊液生成。Gücer等[28]采用监测颅内压的方法证明，应用乙酰唑胺4g/d可降低颅内压。Tomsak等[29]采用1g/d乙酰唑胺治疗视神经乳头水肿，而Andrew等[30]通常采用初始mgbid或mgbid乙酰唑胺，待患者耐受后根据需要可加至1~2g/d，当高达4g/d时患者可能无法耐受。
3.6.1.2利尿药
部分使用乙酰唑胺无效的患者使用呋塞米有效，因此其常作为乙酰唑胺无效患者的二线用药，当患者无法耐受大剂量乙酰唑胺时，可联合用药。可用呋塞米20mgbid，必要的话可增加至40mgtid。一些作用较小的利尿药如噻嗪类、地高辛及甘油等则无效。
3.6.1.3糖皮质激素
糖皮质激素可用于减轻脑水肿，且对急性或严重视力下降有较好的疗效，但因其不良反应，及减量后颅内压可再次升高，不推荐长期使用。
3.6.1.4腰椎穿刺术
连续行腰椎穿刺术放脑脊液是一种有效的降颅内压治疗，其不仅可通过引流脑脊液降低颅内压，还可连续监测脑脊液性状；同时对于感染性疾病所致颅内压升高，还可以降低脑脊液病原菌浓度。但穿刺引流后1~2h，脑脊液的量可再次升高，反复穿刺可引起患者痛苦，增加穿刺部位感染几率。所以采用腰椎穿刺置管引流脑脊液，通过置入引流管使脑脊液持续引流以保持脑脊液压力也是一种治疗方式。
3.6.2手术治疗
当保守治疗无法有效降低颅内压时，为了防止颅内压升高引起的各种并发症，需要采取手术治疗方式。
3.6.2.1分流术
脑室腹腔分流术或腰椎腹腔分流术为降低颅内压的手术方式[31-34]。由于该手术死亡率高，分流成功率低，不能做为降低颅内压、减轻视神经乳头水肿的一线或初始治疗。
3.6.2.2视神经鞘减压术
视神经鞘减压术（ONSF）为稳定视力、防止视神经进一步受损的有效方法[35-39]。尽管极少数的患者（1%~2%）可能会出现围术期视力丧失，ONSF对
于进行性视力丧失患者也是一种选择治疗方式。
3.6.3原发病治疗
对于隐球菌性脑膜炎患者，在采用上述方式降低颅内压的同时，还应针对原发病进行治疗。对于抗真菌治疗，目前多倾向于联合用药，常用方案为：两性霉素B联合5-氟胞嘧啶和氟康唑（或伊曲康唑)联合5-氟胞嘧啶2种，其有协同和（或）相加作用[40-42]。对于怀疑为IRIS的患者，可使用抗炎类药物如糖皮质激素和非甾体抗炎药物，以快速减轻患者的症状和体征[18,43]。
3.7预后
通常缓解颅内高压后，视神经乳头水肿在1~2周内即有消退，1~2个月或更长时间后水肿恢复正常[3]。本例患者在发现明显视乳头水肿后，积极控制颅内压，视乳头水肿较前减轻，视力较前提高，这也说明积极降低颅内压在治疗视神经乳头水肿导致视力下降中的重要性。
4.小结
AIDS合并隐球菌性脑膜炎患者通常表现为颅内压升高，颅内压升高后所致视神经乳头水肿在早期可无症状，或无特异性症状，可能与视神经炎、NAION、CRVO等疾病的表现相似，临床上往往容易忽视或混淆。视野、VEP、FFA及OCT对该病的诊断具有重要意义，而OCT三维重建和眼底立体像可以评估水肿程度。视神经乳头水肿发展到一定阶段可引发严重的视力丧失，因此对于眼科医师来说，早期发现该疾病，并针对原发病进行积极治疗，可尽力保护患者视功能。详细阐述视神经乳头水肿的症状和体征、辅助检查、诊断及鉴别诊断，有利于进一步认识该疾病。
本文作者为中首都医科医院眼科毛菲菲孙挥宇李丹，首都医科医院眼科彭晓燕，已发表在《眼科学大查房》上。
（《眼科学大查房》原创作品，未经书面授权，其他北京最好的医院治疗白癜风白癜风症状图片及治疗
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