什么是膜性肾病？
膜性肾病是成人肾病综合征最常见的病理类型。患者通常表现为不同程度的蛋白尿，大多数为肾病综合征，也可伴有血尿，病情缓慢迁延，反复复发，部分患者进展至终末期肾病。 其中无任何其他诱发因素的“原发性”膜性肾病在临床上通常被称为“特发性膜性肾病”，英文是idiopathicmembranousnephropathy，缩写为IMN。今天主要介绍的就是这个“特发性膜性肾病”。特发性膜性肾病病因的发现可以说是肾小球疾病领域近十余年来最重大的突破之一最初：形态学诊断 膜性肾病本身是一个形态学诊断，是依靠免疫荧光和电子显微镜诊断的，年，MellorsOrtega两位教授，通过免疫荧光及电子显微镜观察患者的肾脏切片，在肾小球基底膜上皮细胞下（血管腔外）发现了免疫复合物的沉积。上图是中灰线为肾小球基底膜，基底膜内为血管腔内，膜外绿色细胞为脏层上皮细胞，即足细胞，足细胞与基底膜之间的黑色团块即免疫复合物。
从此时起，人类是可以对这类疾病进行诊断的，但是限制很多，首当其冲的就是必须拿到肾活检的标本才能进行诊断，而在50年代，肾活检的主流还是开放手术活检为主，我们现在所熟悉的超声引导下穿刺是直到80年代才开始逐渐普及的；另外，即使拿到了肾活检的标本，完成了免疫荧光和电子显微镜的诊断，在与其他多种多样的继发性膜性肾病鉴别时也是困难重重，往往需要非常有经验的病理医师才能做出准确判断。
动物实验
科学家把大鼠的近肾端小管上皮细胞刷状缘中提取到的一种大分子脂蛋白（Fx1A）作为抗原注入了大鼠体内，使被注射抗原的大鼠出现了蛋白尿与免疫复合物的沉积。
后来，科学家们发现即使没有给大鼠注射作为抗原的Fx1A，仅仅注射了抗Fx1A的抗体，仍然可以诱发大鼠的膜性肾病。发现这一点后，科学家修正了之前的结论：肾小球上皮细胞下的免疫复合物并非像之前猜想的一样是在血液循环中形成，并且随着血流沉积到这里的，它们似乎是在肾小球上皮细胞下这里直接形成的。抗Fx1A的抗体，与这里的某个特定物质产生了抗原抗体反应，形成了免疫复合物。
现在的问题是：这个“某个特定物质”到底是什么？
耶鲁大学的Kerjaschki鉴定出了相关“特定物质”。它是一种由个氨基酸组成的，分子量大约是kd的跨膜糖蛋白，这种蛋白质在肾小球上皮细胞（足细胞）足突和近端上小管刷状缘的小凹槽中广泛表达，科学家将其命名为Megalin。（上图出自Kerjaschki教授的论文原文）
问题似乎圆满解决：肾小管刷状缘上的Fx1A所诱导产生的抗体可以识别肾小球足突中的Megalin并与其结合形成抗原抗体复合物，从而导致了膜性肾病。
但是人们认为在人类的足细胞上并不存在Megalin这种东西，一个只在大鼠身上才有的“特定物质”是怎样引起人类的膜性肾病的呢？研究又陷入了停滞阶段。突破
通过动物模型和新生儿膜性肾病发病机制的阐明，使学者们更加确信膜性肾病的发病是因为在肾脏中存在某种特异性抗原。年，LaurenceH.Beck使用用废弃的移植肾分离出肾小球并提取蛋白，和膜性肾病患者的血清行免疫印迹，在非还原状态下，其中70％的膜性肾病患者血清可鉴定出分子量为kD的蛋白带，而健康人和继发性膜性肾病患者如V型狼疮性肾炎，其他类型肾小球疾病如IgA肾病，均未发现此现象。 对这个Kd的蛋白带进行质谱分析，证实此条带所含有的抗原蛋?白为M型磷脂酶A2受体（PLA2R），在人类肾小球足细胞上有丰富的表达，这就是科学家们寻找了半个多世纪的“某个特定物质”。针对PLA2R形成的自身抗体与其结合并沉积在肾小球上皮细胞下，这就是人类特发性膜性肾病的病因。
在年，Tomas等又有了进一步的发现，大约5-10%抗PLA2R阴性的膜性肾病患者中检测到1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）的自身抗体，这在一定程度上解释了剩余30%的患者可能的发病机制。
写进指南
自年至今，人们完成了很多项后续研究，对患者抗PLA2R抗体的测定对膜性肾病的诊断（敏感性70%左右，特异性接近%，即阳性几乎可以无需肾活检直接确诊膜性肾病），疾病活动性的判断（对于同一位患者，其数值越高代表疾病活动程度越严重），治疗方案的选择（如果该数值极高，可能会需要直接使用最强的免疫抑制剂）及疗效评估（数值由高转低意味着治疗方案明确有效）都有重要意义，在KDIGO最新的肾小球疾病指南版中，关于膜性肾病部分，抗PLA2R抗体的测定贯穿始终。
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