研究背景
恒定的IgA1沉积触发系膜增殖和各种细胞因子、趋化因子和细胞外基质(ECM)成分的分泌。这些介质逐渐建立病理系膜与其他肾细胞之间的串扰，导致肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化，但人系膜细胞中IgA1的受体尚未被证实。因此，Gd-IgA1是如何特异性地沉积在系膜细胞上以启动IgAN的尚不清楚。
此外，肾脏免疫细胞已被发现参与肾脏疾病的发病机制，探讨狼疮性肾炎的免疫景观也突出了两种趋化因子受体，它们是治疗的潜在靶点。然而，作为一种自身免疫性疾病，免疫细胞在IgAN中的功能仍未被探索。
方法流程
采用改进的高通量STRT方法进行单细胞RNA测序
研究结果
1
人肾皮质组织细胞类型分类
为了探讨病理肾细胞的基因表达模式，作者使用13例IgAN患者的肾活检细胞和6例肾切除术患者的正常组织进行了scRNA-seq。在本研究中，对8,个单细胞进行了测序；经过质量控制，保留了2,个肾细胞和个PBMCs进行下游分析，在每个细胞中平均检测到3,多个基因。分别对正常和IgAN组织的细胞进行分类，确定了正常和IgAN组的9种不同的肾细胞类型，几乎涵盖了肾皮质区的所有主要细胞类型，每个患者的细胞均匀分布在不同的簇中。
2
高水平的JCHIAN表达与系膜中特异性IgA沉积有潜在的相关性
通过IgAN和健康冷冻肾脏切片的原位免疫荧光染色验证了转录结果。本研究表明，IgAN中的系膜细胞可能通过上调的Jchain表达来识别和转运IgA。
3
细胞型特异性基因表达阐明了与IgAN病理相关的系膜细胞的分子程序
这些GO条目的差异反映了IgAN中系膜细胞异常激活的分泌功能，主要与ECM和炎症介质有关。结果表明，系膜细胞分泌的可燃性细胞因子和趋化因子可能有助于建立系膜细胞与组织免疫细胞（如单核/巨噬细胞）之间的交叉，进一步放大局部和远程的炎症反应。
4
细胞与细胞之间相互作用的增加加速了IgAN从肾小球到整个肾脏的进展
在本研究中，采用了一种成熟的细胞间通信推断方法CellPhoneDB来预测正常和IgAN肾细胞类型的细胞-细胞相互作用。在空间位置上，系膜细胞与内皮细胞直接接触，循环中的IgA穿过肾小球内皮细胞层，通常沉积在系膜中。研究结果支持了系膜-内皮细胞-细胞相互作用在IgAN的发生和进展中起关键作用的观点。
5
免疫异常反映了慢性进展性疾病的过程
IgAN中系膜细胞、巨噬细胞和T细胞之间的有频繁的相互作用。对于肾内巨噬细胞(KRMs)，基因集富集分析(GSEA)显示Notch信号通路和调节糖酵解和脂肪酸及氨基酸代谢的途径在IgAN中高度富集。此外，与正常CD8T细胞相比，IgANCD8T细胞GZMB、KLRD、FGFBP2和GZMH的表达与T细胞毒性密切相关，这些发现提示CD8T细胞免疫功能阻碍在IgAN进展中的作用。
6
IgAN中ICs的细胞-脂肪转变伴随着纤维化信号
通过计算正常和IgAN样品收集导管上皮的基因表达相关性，作者检测了后者ICs中的异质细胞群体，表明IgANICs中可能存在新的细胞类型。随后，使用PC和ICs的细胞型特异性标记基因对收集导管上皮进行了监督聚类，发现了两种表达PC和IC标记基因的细胞类型：一个同时表达AQP6和SLC4A1；另一个同时表达AQP3、AQP2、SLC26A7、SLC4A9和SLC26A4。这些发现表明，两种已知的IC亚型都产生了新的细胞状态。沿细胞轨迹的基因表达模式的表征表明，与EMT和纤维化相关的基因和转录因子在IC1和IC2中高度富集。特别是SA4是一种关键的纤维化调节剂，已被证实与IgAN有关，其表达量极高。转录因子如ZEB1和ZEB2等促进EMT的调控基因也显著富集于IC1和IC2。
研究结论
本研究为IgAN提供了深入的单细胞转录组数据，揭示了与疾病的发病和进展相关的分子机制。此外，结果突出了复杂的细胞-细胞交叉发生在系膜，邻近和远程细胞，以及激活和抑制自身免疫反应之间的微妙操纵。总之，本研究的数据提供了一个有前途的疾病特异性治疗靶点，以阻止疾病的早期阶段和一组可能预测预后的生物标志物。在未来，应该通过验证本研究的发现和进一步的数据挖掘来开发更多的治疗和评估IgAN的方法，目的是最终为每个IgAN患者建立个性化的药物策略。
参考文献
YingZheng,PingLu,YiyaoDeng,GuangyanCai,XiangmeiChen,FuchouTang.Single-CellTranscriptomicsRevealImmuneMechanismsoftheOnsetandProgressionofIgANephropathy..CellReports.
-THEEND-
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