翻译：金光勇编辑：顾乔
急进性肾小球肾炎和急性肾损伤
RPGN是紧急情况，早期诊断和治疗可改善预后，并且在治疗开始时，肌酐是最佳的预后标志物。免疫相关性RPGN疾病的经典例子是抗肾小球基底膜疾病（抗GBM疾病）和抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关的血管炎（AAV）。抗GBM疾病是一种新月型肾小球肾炎，表现为急性肾脏异常，并经常伴有严重的肺泡出血（Goodpasture综合征）。循环自身抗体与NC1域的胶原IVa3链结合。揭露自身抗原的潜在触发因素仍在是未知的，但是一旦结合发生，它将导致进一步的构象变化，从而使抗原-抗体复合物的形成永久化。沿着GBM产生的线性免疫沉积物通常由IgG和补体成分组成，会破坏周围的内皮细胞和足细胞，从而导致免疫细胞浸润。
肾脏受累的AAV表现为血尿，蛋白尿和滤过功能快速受损，其特征是肾小球血管系统受损。AAV的进程迅速，与肾活检中新月形的肾小球形态相吻合，伴肾小球簇的严重坏死。
AAV中病理改变的发展尚未完全确定。它可能是由肾小球损伤引起的，嗜中性粒细胞的激活导致了组织修复过程的第一步，即导致嗜中性粒细胞的细胞外罗网（NETs）脱颗粒和排出。NETs向肾小球毛细血管的挤压促进了ANCA相关抗原（包括髓过氧化物酶，蛋白酶3和溶酶体相关膜糖蛋白2）的释放，随后与循环中的ANCA抗体结合。此外，体内研究表明PR3-ANCA可以直接激活循环中性粒细胞。自身反应性T细胞也被认为是AAV发病机理中的重要因素。活化的中性粒细胞释放的活性氧，自身抗体与NET的结合以及白细胞的广泛活化引起局部炎症，并引起肾小球毛细血管内的补体活化。这种血管炎症会导致局灶性坏死，破坏肾小球屏障，血尿的临床表现和肾功能迅速下降。
巨噬细胞是分布在整个人体组织中的髓样免疫细胞，来源于循环单核细胞。巨噬细胞激活后可以变成促进组织损伤的经典激活（M1）巨噬细胞，或者促进组织修复的另外激活的（M2）巨噬细胞。研究表明CD68t和CDt巨噬细胞在纤维蛋白样坏死的部位占主导地位，超过中性粒细胞和T细胞的数量。此外，AAV病人外观正常的肾小球有更显著的CD68t和CDt巨噬细胞。作者假设M2巨噬细胞可能是纤维蛋白样坏死和随后新月形形成过程中的先驱步骤。Rousselle等人发现在AAV小鼠模型中，单核细胞能够促进月牙形成。这些研究清楚地表明巨噬细胞/单核细胞与血管性肾损害有关。
补体沉积被发现也与细胞新月体有关，并且可能在AAV中起作用。在节段性纤维蛋白样坏死的发展过程中，间质单核细胞和CD3+T细胞浸润，然后进一步损害了肾脏。补体系统的作用最近在肾脏疾病的发病机理中再次变得重要。非典型溶血性尿毒症综合征（HUS）和某些形式的膜增生性肾小球肾炎显然是继发于遗传异常或循环抗体的继发性疾病，这些抗体损害补体替代途径（cAP）的调节蛋白（例如，补体因子H，补体因子B，膜辅因子蛋白）。此外，补体激活会触发其他形式的肾小球肾炎（例如狼疮性肾炎，冷冻球蛋白血症性肾小球肾炎）。最近，AAV最近被添加到该列表中。过去几年进行的研究表明，大多数患者在损伤部位至少有局灶性补体沉积，并且补体肾小球沉积（尤其是C3）与肾功能差和预后有关。这些发现是通过使用AAV鼠模型进行的体内研究探索得出的，并且这些发现显示出补体级联的末端（特别是C5）的激活。免疫组织化学研究证实了ANCA相关的坏死性新月形肾小球肾炎中补体系统的致病相关性，该研究表明由补体片段组成的肾小球和血管免疫沉积物是存在的。活动性AAV病例中，cAP在AAV中的主要作用是假设基于较高的血浆C3a和Bb浓度。
与肾小球疾病有关的急性肾脏损伤的其他机制
大多数免疫介导的肾脏疾病是由于自身免疫失调的机制所致（图1），但其中一些是补体级联或血液恶性肿瘤中遗传缺陷的结果，例如多发性骨髓瘤或霍奇金淋巴瘤。继发于免疫稳态失衡的肾脏损害是由三种主要机制引起的：循环免疫复合物沉积，替代补体途径失调和单克隆免疫球蛋白沉积，尽管其中涉及其他因素，例如足细胞病中细胞因子浓度的局部升、和针对全身血管的自身抗体会导致血栓性微血管病的下游缺血性损伤。
免疫复合物通过激活循环免疫细胞和表达Fc受体的肾脏内在细胞来损害肾小球内皮，上皮和系膜。免疫复合物沉积后，活化的细胞分泌细胞因子和血管活性物质以创造促炎环境。另外，补体级联通过经典途径被激活，级联的终点是膜攻击复合物的形成，其损伤周围细胞，导致进一步的促炎信号传导。由免疫复合物沉积引起的肾小球性肾炎的例子有IgAN，狼疮性肾炎，膜增生性肾小球性肾炎或感染相关性肾小球性肾炎。
补体系统过度活动导致肾脏损害的原因可能是补体调节成分的基因突变或针对补体系统成分的自身免疫性疾病。C3沉积物可在肾小球中形成（表1），激活下游炎症级联反应并促进白细胞浸润。在致密沉积物疾病中，沿GBM形成补体的小带状电子致密沉积物，导致GBM增厚和功能障碍。除GBM沉积物外，C3肾小球病变还显示不同程度的肾小球系膜C3沉积，导致肾小球膜细胞增殖和基质扩增。由C3沉积引起的肾小球肾炎的一个例子是C3肾小球病变（图2）。
肾血管树的损伤也可以由与免疫稳态失去相关的条件来介导。HUS，无论是典型的腹泻相关型还是非典型性非腹泻相关型HUS都可伴有AKI。血栓性微血管病变可引起外观相似的HUS病变。原发性抗磷脂综合症（APS）是一种自身免疫性疾病，其特征在于循环中的抗磷脂抗体（aPLs），静脉或动脉血栓复发和与妊娠有关的问题。包括狼疮抗凝剂，抗心磷脂和抗b2-糖蛋白I的aPL可产生促凝状态，在存在其他促凝因素（例如氧化应激，手术干预或感染）的情况下会导致血栓形成。约有10％的原发性APS患者发展为肾脏受累，仅占很小的百分比。
最后，由于冷球蛋白引起的微血管阻塞，混合性冷球蛋白血症和肾炎患者可发生AKI。
结论
与肾小球疾病有关的AKI并不少见。有时它代表紧急情况。对肾脏疾病的各种机制的了解正在增加，并可能有助于其预防和治疗。
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