结核性脑膜炎的诊断与治疗一、发病机制病机制1、肺内或其它肺外结核病灶破坏血管，使结核菌侵入血液形成结核菌血症，经血液循环到达脑膜。2、结核菌经血液循环到达脉络丛，形成结核病灶破入脑室系统进入脑脊液循环。3、结核菌经血液循环到达脑膜，在脑皮质或软脑膜上形成结核病灶之后破入蛛网膜下腔。4、脊柱结核或椎旁脓肿直接侵犯脊部蛛网膜而破入蛛网膜下腔。二、病理改变1、脑膜：脑膜血管充血，水肿，脑膜浑浊，粗糙，失去光泽，大量白色或灰黄色渗出物沿脑基底，延髓、脑桥，脚间池、大脑外侧裂视交叉处蔓延，脑膜上有多数散在的粟粒样灰黄色或灰白色小结节。显微镜下见软脑膜及蛛网膜下腔有弥漫性细胞浸润，主要为单核细胞、淋巴细胞及少量中性粒细胞。2、脑实质：脑实质浅层因脑膜炎而有脑炎改变，并有不同程度的脑水肿，脑膜炎愈重，脑实质病变愈重，脑实质发生水肿。外观脑沟变浅，脑回变宽，严重者沟回消失，实质内有结核结节，也可以形成块状结核性肉芽肿即结核球。显微镜下见血管周围淋巴细胞炎性浸润，神经细胞有不同程度的褪行性变及胶质细胞增生，还有髓鞘脱失，脑实质可见出血性病变，多数为点状出血，少数弥漫性大量出血。3、脑血管：由于结核性炎症的渗出和增殖，可产生动脉内膜炎或全动脉炎，这些脑血管的炎症变化，可发展成类纤维性坏死或完全干酪样化，而形成栓塞，从而导致脑组织软化。4、颅神经及脑脊液循环通路：结脑时，大量灰黄色或灰白色渗出物蔓延到延髓、脑桥、脚间池、视交叉等处，挤压颅底血管及神经而引起第Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅶ对脑神经损害。渗出物发生干酪坏死及纤维蛋白增生、机化，阻塞脑脊液循环通路，根据阻塞的部位不同而出现相应的交通性或非交通性脑积水导致相应的脑室扩张。5、脊膜及脊髓：结脑时，当侵犯到脊部蛛网膜时，脊膜及脊髓肿胀、充血、水肿、粘连增厚，可见大量结核结节和干酪坏死。粘连脊膜可以包绕或形成囊肿，也可形成疤痕将蛛网膜下腔完全闭塞，导致脑脊液循环受阻，也可使脊髓血管受压导致脊髓软化。脊髓实质在显微镜下可见单核细胞浸润，髓鞘脱水，神经细胞退行性变和坏死。三、临床表现结脑发病多较缓慢，临床上可以分为早期、中期及晚期。1、早期：神志清楚，发热、头痛、呕吐、精神萎靡、食欲不振，可有脑膜刺激征，发热多在2周以内。2、中期：上述症状加重，可以出现抽搐及嗜睡，有明显的脑膜刺激征。发热多在2周以上。3、晚期：昏迷，可出现持续高热，生命体征不稳定，可出现脑疝，各种反射可以消失。四、实验室及影像学检查（一）实验室1、血沉：多升高，临床上一直把血沉升高作为判断结核病活动依据之一。2、脑脊液常规检查：腰穿脑压一般在mmH2O以上，压颈试验可呈阳性。脑脊液外观可以清亮或淡黄色，甚至草黄色，也可以微混呈毛玻璃状，静止24小时可出现结网现象。脑脊液细胞数：白细胞可达-×/L，多为单核多核。脑脊液蛋白一般在0.45g/L，也可以达10g/L以上。脑脊液葡萄糖多低于2.5mmol/L，氯化物低于mmol/L。3、脑脊液结核菌检查：一般报告涂片阳性率15-30%，培养阳性率30-40%，实际工作中比这还要低。微孔滤膜及玻片离心沉淀法能增加结核菌的检出率。4、脑脊液稽核菌抗体检测：目前临床上多采用酶联免疫分析法（ELISA）及金标法，有报告阳性率达90%，但特异性不是很高。5、脑脊液细胞学检查结脑初期嗜中性粒细胞比例较高（可达0.6~0.8）先令指数左移现象不明显，随着病情发展，淋巴细胞、激活淋巴细胞、激活单核细胞及浆细胞比例增加，常见嗜中性粒细胞、淋巴细胞、激活淋巴细胞、单核细胞、激活单核细胞和浆细胞的并存，比例相差不甚悬殊，称混合型细胞反应。6、脑脊液酶学检查：脑脊液中腺苷脱氨酶（ADA）和溶菌酶（LZM）测定，ADA活性明显升高多大于9u，阳性检出率达80-90%。脑脊液铜氧化酶通常也增高。7、脑脊液聚合酶链反应（PCR）扩增技术：有报告脑脊液中微量结核菌65kb抗原编码基因碱基特异性诊断敏感性达85%，特异性98.4%，但在临床工作中因要求较高，操作复杂易出现假阳性。8、脑脊液的其它检查：脑脊液免疫球蛋白的测定，脑脊液淋巴细胞亚群的测定，脑脊液气相色谱检测结核菌的硬脂酸等均能对结脑的早期实验室诊断提供帮助。（二）影像学1、结脑的CT检查：结脑早期，如未侵犯脑实质，未影响脑脊液循环通路时，CT扫描，特别是平扫，可以正常。有时增强后可以发现脑膜强化的表现，下面仅对结脑CT扫描有特征性表现做简要介绍。①脑池强化：结脑为浆液渗出性炎症，当渗出的纤维素沉积在脑池时，CT扫描在鞍上池、环池、大脑外侧裂池及脑膜广泛的密度增强。②脑结核球：结脑可在脑实质内形成结核球，CT扫描时可发现呈串珠样、梅花瓣样、环状、盘状等阴影，可有明显的强化反应，周围可有水肿影。③脑实质粟粒性病灶：CT扫描时可见分布于脑实质内细小粟粒结节，也可明显增强。④脑室系统的改变：当脑脊液循环通路发生梗阻会导致脑室扩张，当脑水肿时可出现脑室缩小，CT扫描均可以发现上述改变。⑤脑实质内密度减低及索条状影像：结脑时，当出现血管炎或其它颅内结核病灶压迫，导致脑血管闭塞而出现相应供血区脑组织发生梗死，CT扫描发现密度减低区。血管炎强化扫描时密度增高，可出现索条状影像。2、结脑的MRI检查：MRI能从多方位、多层面提供解剖学信息和生物化学信息，能真实反应结脑病灶的形态、大小及水肿范围，能发现CT不易观察到的部位如视交叉、脑干及颞叶等。①脑池渗出：鞍上池、环池、侧裂池、视交叉、脑干周围T1WI等或稍低信号，T2WI稍高信号，增强后明显强化，呈绒线样、斑状、团块、串珠结节样钙化。②脑结核球：脑实质内T1WI低或稍低信号，T2WI高信号，增强后，环状强化，病灶中心及外围水肿呈高信号。/Pp③脑粟粒结节：T1WI等信号，T2WI大部分呈等信号，少部分0.5-1.0cm之粟粒结节呈稍高信号，增强后明显强化弥漫全脑，其中部分粟粒结节中心无强化，呈靶征，周围水肿不明显。④脑室：脑室扩张T1WI低信号，T2WI高信号，增强低信号。⑤脑水肿及脑梗塞：T1WI低信号，T2WI高信号，增强高信号。五、诊断与鉴别诊断（一）诊断：结脑的确诊仍依赖于脑脊液中找到结核菌，但实际临床工作中，脑脊液中结核菌阳性率低，所以诊断方面存在着困难。目前结核性脑膜炎的临床诊断需要对临床资料进行综合判定及分析。1、既往史、接触史及卡介苗接种史：儿童时期是否接种过卡介苗，既往是否有结核病史，是否有结核病接触史。2、发病地方性及季节性：一般农村高于城市，冬春季节发病多。3、临床表现：多呈慢性发病，可有结核中毒症状及脑膜刺激征。4、腰穿及脑脊液检查：颅压多增高达mmH2O以上，蛋白0.45g/L,糖及氯化物降低，细胞数多在~×/L，持续时间较长的以淋巴细胞、激活淋巴细胞为主的混合细胞反应。5、CT及MRI影像学检查。6、脑脊液中查到结核菌对诊断有决定意义。结脑诊断标准：（1）严格标准：①临床表现+典型脑脊液改变+脑脊液中发现结核菌②临床表现+典型脑脊液改变+粟粒性肺结核（2）一般标准：①临床表现+典型脑脊液改变+脑外结核②临床表现+典型脑脊液改变+密切接触史、无卡介苗接触史（3）可疑标准：临床表现+典型脑脊液改变（二）鉴别诊断：结核性脑膜炎应注意和化脓性脑膜炎、病毒性脑膜炎、新型隐球菌性脑膜炎、癌性脑膜炎及囊虫脑膜炎等相鉴别。治疗：（一）治疗原则：“强四化短程化疗”（HRZS或E），配合适宜剂量地塞米松疗法，早期有效防治结脑并发症。（二）结脑四化短程治疗：抗结核治疗应做到早期、联合、足量、长期及分阶段。1、早期治疗：结脑一旦确诊应立即给予抗结核治疗，因早期过后大量纤维素渗出可能会造成不可逆的病理改变。2、联合用药：抗结核药物应选择强效杀菌易透过血脑屏障的，雷米封、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺及乙硫异烟胺易透过血脑屏障，但丙（乙）硫异烟胺为抑菌药不首选，利福平透过血脑屏障较差，但脑脊液中浓度已超过抑菌浓度，链霉素及乙胺丁醇虽然透过血脑屏障最差，但结脑早期，由于炎性反应，血脑屏障通透性增强，治疗首选雷米封、利福平、吡嗪酰胺，对于复治病人可选用丙（乙）硫异烟胺、对氨基水杨酸钠等。3、足量、长期及分阶段：因血脑屏障特殊性，所以结核药物必须足量应用，雷米封0.6~0.9g/日利福平0.45~0.6g/日吡嗪酰胺1.5g/日乙胺丁醇0.75~1.0g/日链霉素0.75~1.0g/日，总疗程9-12个月，可分为强化期及巩固期。方案：4HRSZ/8HRE、4HRSZ/4HREZ/4HR重症病人可再加4HR。（三）激素治疗：激素能有效抑制结核病的Ⅳ型变态反应，减少结核性炎性渗出，抑制纤维组织增生，减少椎管内及颅底粘连，预防结脑并发症，同时还能减轻脑水肿，抑制脑脊液分泌，减轻结核性血管炎，保护毛细血管完整性，改变血脑屏障，利于结核药透过，经过多年的临床实践，我们多采用地塞米松剂型，因为其为静脉给药，起效迅速，为长效剂制剂，生理作用强，而且对水电解质影响小。根据病情，我们首剂多给30mg，采用大剂量快速减量，小剂量缓慢减量维持的原则，总疗程为1.5个月左右。根据减量时病人的反应程度酌情给予促肾上腺皮质激素。（四）发症的治疗：1、脑水肿、高颅压及脑疝：（1）多采用药物系统脱水①甘露醇ml4-8小时一次②速尿20-40mg每日2-3次③果糖或盐水甘油ml每日1-2次④也可采用白蛋白+甘露醇+地塞米松⑤尿素：因需要新鲜配制，目前以较少应用⑥乙酰唑胺：有抑制脑脊液分泌及利尿作用⑦二甲双砜：利尿、抗水肿作用⑧β-t叶皂甙钠有抗炎、抗水肿作用。（2）腰穿放脑脊液疗法：对于药物脱水治疗效果差的，可采用放脑脊液疗法，但应做到缓慢，严格无菌技术，以末压降至-mmH2O为宜。（3）外科治疗：①侧脑室引流术②脑脊液以恢复正常可采用侧脑室胸腔或腹腔分流术③人工脑脊液置换术：适于脑脊液改变严重，交通性脑积水，配制的脑脊液（氯化物mmol/L，碳酸氢钠20mmol/L，PH7.32可填加雷米封0.1）从侧脑室低入，腰穿放炎性脑脊液，每次50ml。2、截瘫及尿便障碍：脑脊液蛋白3.0g易出现蛛网膜下腔粘连而导致截瘫及尿便障碍，可采用腰穿脑脊液冲洗置换配合鞘内注药疗法：雷米封0.1地塞米松5mg玻璃酸酶1u隔日或每周2次，10-20次为一疗程。3、瘫及失语：给予改善微循环，疏通血管及营养神经治疗，可用血塞通、维脑路通、全钠多、胞二鳞胆碱及脑复素等。4、抽搐：原因多为脑水肿，高颅压及皮质结核球所致，如频繁发作可给予抗癫痫药物鲁米那及苯妥英钠等。（五）一般支持疗法：因结核多长期卧床，应保持室内清洁，空气流通，加强营养，防止呼吸道及泌尿道感染，补充足够热量及防治水电解质也应足够重视。
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