岁月无情，时间在默默地流逝，导弹无情，HIV专家逝去，但这些都挡不住HIV领域所取得的成就。南非开普敦大学的研究人员对HIV的治疗和预防进行综述，发表在年7月的TheLancet上，现将主要内容编译如下。
由于抗逆转录病毒治疗的推广，HIV患者寿命延长。虽然HIV新发感染人数从年的万降到了年的万，但是HIV感染者的人数仍在增加。
全球艾滋病相关死亡人数在年达到高峰，估计有万人，但在年下降到万。截至年，约有万低收入和中等收入国家的HIV感染者已经开始接受抗逆转录病毒治疗。
对HIV潜伏感染和潜伏库的研究可能会给HIV提供新的治疗手段。非艾滋病（进行抗逆转录病毒治疗患者死亡的重要原因）患者出现免疫激活越来越受到重视。
HIV预防领域的突破对公共卫生来说十分重要。这些突破包括男性包皮环切术，抗逆转录病毒药物治疗预防母婴传播、预防人与人之间的HIV传播，以及用于暴露前预防（PrEP）的抗逆转录病毒药物。其他预防干预措施也在如火如荼地进行中，特别是疫苗和阴道杀菌剂。
流行病学
目前关于HIV的起源已经明了。HIV来源于非洲灵长类动物中流行的猴免疫缺陷病毒（SIV）。丛林猎人可能是第一批HIV感染者。1型HIV来源于猿，而2型HIV来源于白眉猴。
HIV-1共有四群，其中M，N，O群起源于黑猩猩，而P群来自大猩猩。N，O，P群只在西非流行。而M群是全球HIV流行的主要病毒株，大约开始于年前。
M群主要包括9种亚型：A-D，F-H，J和K。其中C亚型主要在非洲和印度，占年全球HIV-1感染的48%。B亚型主要在西欧，美国和澳大利亚。重组亚型的流行也正变得越来越普遍。
HIV-1的遗传多样性主要是由于逆转录酶容易出错，从而导致病毒的高突变率。HIV-2主要在西非流行，引起的临床症状与HIV-1相似，但免疫缺陷的进展缓慢，且HIV-2不具有传染性。
年，全球共有万人感染HIV。撒哈拉以南的非洲地区，尤其是南非，是全球HIV负担最重的地区（70.8%，图1）。
图1.年全球HIV感染数
由于抗逆转录病毒药物的治疗，HIV的全球流行病学发生了明显的变化。截至年，在低收入和中等收入国家，已经有万HIV感染者开始了抗逆转录病毒治疗。
由于抗逆转录病毒治疗使HIV感染者的寿命延长，全球HIV感染者从年的3万增加到年的万，然而全球HIV新发感染数已经从年的万下降到年的万。
全球HIV新发感染数下降的主要原因是由于异性性传播的减少。对注射毒品者的惩罚性态度（特别是在东欧）限制了阿片类药物替代疗法、分发针头和注射器策略的实施，而这些方法可以有效地减少HIV传播。
在一些以男男性行为为HIV主要传播途径的地区（如欧洲的中部和西方以及美洲），尽管抗逆转录病毒治疗的覆盖范围高（例如，年拉丁美洲为75%，英国为80%），但HIV的新发感染率仍保持稳定。
HIV在男同中流行的主要原因十分复杂，包括由于有效的抗逆转录病毒治疗导致高风险行为的增加（这种现象被称为医疗乐观心理），肛交传播HIV的高风险，多个性伴侣和歧视。
在UNAIDS的全球计划中，21个非洲国家的儿童新发感染数在年和年之间下降了38%。主要原因是预防母婴传播抗逆转录病毒治疗的增加。然而，与成人相比，儿童进行抗逆转录病毒治疗的人数要远低于成人。
HIV是全球疾病负担的主要原因之一。年，HIV为全球30岁-44岁成人死亡的主要病因，全年龄段的第5大死因。全球艾滋病相关的死亡人数在年达到高峰，共有万人，年下降到万。高收入国家进行抗逆转录病毒治疗的HIV感染者中有50%不是死于AIDS。
研究发现，非艾滋病相关的死因主要是非HIV相关的癌症（23.5%），心血管疾病（15.7%）和肝脏疾病（14.1%）。HIV感染者心肌梗死的发生率要高50%。HIV感染者中肝脏疾病比较常见，主要是因为乙肝和丙肝和HIV有相似的传播途径。
在低收入和中等收入国家，特别是非洲，结核病的发病率和死亡率仍然是很高。在一项前抗逆转录病毒时代进行的研究发现：HIV感染后1年内，由于免疫力的下降，结核的感染风险翻番。
在CD4+T细胞＜50/uL的患者中，发病率可达25.7/人年。在世界范围内，HIV相关的肺结核死亡率正在降低。在非洲，许多HIV感染者死于未确诊的结核感染。
HIV-1的传播途径
HIV-1传播风险增加最重要因素是患者体内的病毒载量（血浆HIV-RNA拷贝数/毫升），每增加1log10，风险增加2.4倍。急性HIV感染的最初几个月导致非常高的血浆病毒载量，这是HIV性传播的重要动力。血浆中HIV病毒载量下降0.7log10，HIV性传播的风险则下降50%。
通过血浆病毒载量的矫正后，精液和宫颈管内的病毒载量是HIV-1性传播风险的独立预测因子。增加HIV性传播风险的其他相关因素包括性传播疾病（尤其是任何原因引起的生殖器溃疡，单纯疱疹病毒2型（HSV-2）感染和细菌性阴道炎），妊娠和肛门性行为。男性包皮环切术可以降低HIV传播的风险。
观察性研究表明，使用长效注射性孕激素避孕的妇女感染HIV的风险增加，而口服避孕药物的妇女不增加。非洲的东部和南部，年轻女性HIV新发感染率很高。同时在这些地区长效注射性孕激素是最常见的避孕药物。这些地区的医疗机构应该尽快确认长效注射性孕激素是否与HIV传播存在相关性。
许多行为因素可以增加HIV的性传播风险，包括多个性伙伴和群交。非洲单阳异性夫妻的研究发现，避孕套的使用可使每次性交传播HIV-1的风险减少78%。性别的不平等是HIV流行的重要驱动力，尤其在撒哈拉沙漠以南非洲地区，女性占HIV感染者的57%。
注射和非注射毒品的使用包括酒精，与危险性行为的增加有关，且通过共享针头注射吸毒可造成HIV传播。南非的研究发现，遭受亲密伴侣暴力的女性HIV感染的发生率增加。
UNAIDS已经确定了对HIV患者的歧视和侮辱，及对高危人群的惩罚性法律（如男男性行为者、注射毒品者和商业性性工作者）是人们接受HIV检测，获得医疗帮助和预防措施的障碍。
发病机制
1、HIV的生命周期和宿主的免疫反应
图2.HIV生命周期以及不同抗逆转录病毒药物的作用靶点
HIV的主要靶细胞是活化的CD4T淋巴细胞。病毒的进入主要通过病毒与CD4和趋化因子辅助受体的相互作用，CCR5或CXCR4。表达CD4和趋化因子的其他细胞也会被感染，包括静息CD4T细胞，单核细胞和巨噬细胞，树突状细胞。
非CD4依赖的HIV感染也可以发生，特别是星状细胞和肾小管上皮细胞。随后的HIV基因表达与HIV相关性神经认知障碍（与星形胶质细胞相关）和肾病（与上皮细胞相关）的发病机制有密切关系。一系列的宿主蛋白与HIV蛋白或DNA的相互作用可以在特定的细胞类型中制约或促进HIV的复制（表1）。
表1.与HIV蛋白或DNA相互作用的宿主蛋白，限制或促进HIV对人类细胞的感染通过粘膜传播HIV的模型通常从一个原始病毒开始。这个病毒具有独特的表型特征，包括使用CCR5而不是CXR4，增强与树突状细胞的相互作用和抵抗干扰素α的作用。原始病毒的传播，伴随着HIV病毒的快速复制，而后诱导炎症细胞因子和趋化因子的产生，这与乙肝和丙肝的轻度免疫学反应形成鲜明的对比。
然后，病毒载量下降到一个所谓的“阈值”，这很大程度上取决于先天性和适应性免疫反应（图3）。
在感染后不久，HIV感染的CD8很快由T细胞介导被杀死。适应性免疫反应的选择压力造成了HIV关键表位的突变，导致免疫逃避。某些HLA表型的个体，比如HLA-B27等位基因的个体在感染B亚型病毒后，可以产生高亲和力，多功能性对免疫主导和逃避的病毒都有效的免疫应答。
然而，几乎所有的个体都会发生HIV特异性的T细胞衰竭，主要特征为总的和HIV病毒特异性T细胞中程序性死亡1（PD-1）的高表达和功能的缺失。
图3.HIV感染的自然周期以及抗转录病毒治疗后的变化
在感染后约3个月，中和抗体产生，为了逃避中和免疫，病毒选择出突变体。约20%的患者能产生广谱中和抗体，它能中和许多HIV-1亚型。这些抗体的特点是高体细胞突变，通常需要几年。广谱中和抗体通常不会给患者带来收益，由于病毒免疫逃避突变体的产生。使用新型抗原设计策略生产广谱中和抗体是疫苗研究的一大焦点。
针对HIV病毒的先天免疫反应主要是由自然杀伤细胞介导的，也是病毒控制的关键因素。病毒免疫逃逸突变体也会出现并限制自然杀伤细胞的抗病毒效应。
2、免疫功能紊乱
HIV感染的标志是渐进的CD4T细胞数减少，主要是由于CD4T细胞的产生减少、破坏增加。CD4T细胞减少的原因包括病毒的直接感染，合胞体形成的旁观者效应，免疫激活，增殖和衰老。在感染早期，外周循环CD4T细胞会出现短暂的减少，随后恢复到接近正常水平，然后缓慢下降50-细胞每μL（图3）。
在胃肠道，很早就发生活化CD4T细胞的大量消耗，这对T细胞的稳态产生重要影响，而且抗逆转录病毒治疗的作用甚微。除了CD4T细胞总数的下降，T细胞亚群也产生了巨大的变化，这其中包括TH17细胞的大量缺失，还有粘膜相关性T细胞（与细菌的免疫力有关）。
胃肠道中的淋巴细胞的大量丢失，连同肠上皮细胞的凋亡，胃肠道渗透性的增强导致血浆微生物浓度的增加，如脂多糖（LPS）。最后，成纤维细胞网状细胞网络和胶原沉积的破坏，淋巴组织中T细胞存活因子白细胞介素7（IL-7）的接触受限，进一步加剧了CD4和CD8幼稚T细胞的减少。
3、免疫激活
HIV感染的特征还包括免疫（先天性和获得性免疫系统）激活的增加，凝血功能的异常。免疫激活的驱动程序包括HIV直接激活浆细胞样树突状细胞（pDC）中的Toll样受体（TLR7和TLR8），导致干扰素-α的产生；
微生物的异位使LPS可以活化TLR4，导致促炎细胞因子白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNFα）的产生；病毒（如巨细胞病毒）的共感染可以诱导巨细胞病毒特异性T细胞活化；TH17细胞和调节性T细胞的下降（特别是在胃肠道）。
即使在经过抗逆转录病毒治疗后HIV感染者体内的CD4T细胞恢复正常，局部炎症和免疫活化仍然存在（图3）。接受治疗的HIV感染者局部炎症与病人的死亡率，心血管疾病，癌症，神经系统疾病，肝脏疾病密切相关。
对已经达到病毒学抑制的患者，用整合酶抑制剂进行强化抗逆转录病毒治疗可以使约1/3的患者T细胞活化减少。这些数据显示，低水平的HIV复制可能会导致持续的炎症反应。对混合感染（如巨细胞病毒和丙型肝炎）进行治疗也可以降低T细胞的活化。
虽然许多研究已经确定了不同生物标志物与炎症和不良临床事件之间的相关性，但是很难确认它们之间的因果关系。到目前为止，针对HIV患者减少局部炎症的措施在几个不同的研究中取得了良好的结果。
用于其他适应症的几种药物（例如，阿司匹林，他汀类药物，血管紧张素转换酶抑制剂和羟氯喹）都有可能减少HIV相关的炎症反应。已经达到病毒学抑制的HIV感染者，进行抗炎治疗是否具有明显的临床收益，尚需要随机对照实验的验证。
治疗
1、抗逆转录病毒疗法
联合抗逆转录病毒治疗方案能够抑制病毒的复制。这种疗法在上世纪90年代末开始出现，使HIV感染从一个致死性的疾病转化为慢性疾病。目前市场上已经有超过25种药物，这些药物在病毒各个生命周期阻断HIV的复制（图2）。
目前推荐的抗逆转录病毒药物治疗方案毒性更小，更有效，药物负担少，剂量少于最初基于蛋白酶抑制剂（PI）的方案。
标准抗逆转录病毒疗法联合两种核苷逆转录酶抑制剂（恩曲他滨或拉米夫定，与阿巴卡韦或替诺福韦或齐多夫定）加一种非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂或整合酶抑制剂。
几种有效的核苷逆转录酶抑制剂备用方案可用于不耐受，或出现耐药性的患者。
推荐文章
热点文章
