本文来源：选自《中华内科杂志》,,57(5):-.
年，美国感染病学会(IDSA)首次发表了"隐球菌病治疗的实践指南"，年更新为"隐球菌病治疗临床实践指南，美国感染病学会更新"，该指南经过多年临床应用，确实发挥了规范隐球菌感染治疗的作用；但是在我国临床实施过程中，的确发现有很多不适用于中国的内容。我国年由《中国真菌学杂志》编辑委员会发布的"隐球菌感染专家共识"，并无专门针对隐球菌性脑膜炎诊治的共识或指南供临床医生参考，另外国内隐球菌性脑膜炎的诊治也存在一些不规范之处。为此中华医学会感染病学分会组织全国有关专家一起制订了本"隐球菌性脑膜炎诊治专家共识"。
本共识涵盖病原学以及实验室检查、临床表现、诊断与治疗原则、难治性和复发性隐球菌性脑膜炎的处理、颅内高压的处理等五部分内容，本文仅就诊断和治疗原则进行阐述，感兴趣读者可订阅中华内科杂志年第5期。
诊断与治疗原则
由于隐球菌性脑膜炎的亚急性发作及非特异性表现，因此及时诊断可能会有困难。对于任何伴有发热、头痛以及CNS相关体征或症状的免疫功能受损患者，或表现出亚急性或慢性脑膜炎的免疫功能正常个体，均应考虑新型隐球菌性脑膜炎的可能。进一步行腰椎穿刺检查，若存在神经系统定位体征、视乳头水肿或精神状态受损的情况下，应行放射影像学检查。通过脑脊液培养、印度墨汁染色和/或隐球菌抗原检测来对脑脊液仔细评估应能明确诊断。
近年来对于包括免疫功能正常患者在内的非HIV/AIDS相关隐球菌性脑膜炎治疗仍存在一定的争议。IDSA在年重新修订的隐球菌病治疗指南中推荐参照HIV/AIDS相关隐球菌性脑膜炎的治疗方案，即诱导期首选两性霉素B（0.7~1.0mg·kg-1·d-1）联合氟胞嘧啶(mg·kg-1·d-1)，疗程在4周以上，病情稳定后改用氟康唑治疗。可是早在年和年，Bennett等和Dismukes等分别开展以低剂量两性霉素B（0.3mg·kg-1·d-1）联合氟胞嘧啶治疗非AIDS相关隐球菌性脑膜炎的前瞻性研究，结果显示治疗6周的有效率分别可达66%和85%。在年开展的一项大规模多中心的回顾性研究中，绝大多数非HIV/AIDS隐球菌性脑膜炎患者采用低剂量两性霉素B(0.7mg·kg-1·d-1)联合氟胞嘧啶治疗2周，继而氟康唑治疗10周以上，其有效率高达84%。我们国内相关数据也表明，采用低剂量（0.5mg·kg-1·d-1）与标准剂量（0.7mg·kg-1·d-1）两性霉素B治疗，脑脊液隐球菌转阴率（78%比87%,P=0.28）、10周病死率（8%比17%,P=0.25）差异无统计学意义；另一研究采用低剂量、长疗程（两性霉素B平均剂量0.5mg·kg-1·d-1，中位总量mg，中位疗程d）治疗，总有效率为74.2%，随访1年时的全因病死率为10.0%，且均为非隐球菌性脑膜炎相关性死亡。由此可见，诱导期低剂量两性霉素B联合氟胞嘧啶治疗方案，在非HIV/AIDS相关隐球菌性脑膜炎中可取得较好疗效，对于病情危重患者疗程适当延长（大于10周）可提高其疗效。因此，诱导期推荐首选低剂量两性霉素B（0.5~0.7mg·kg-1·d-1）治疗非HIV/AIDS相关隐球菌性脑膜炎，具有较好的疗效和安全性。但由于两性霉素B的不良反应相对较多，尤其是肾毒性，且其不良反应与累计剂量相关，故宜密切监测血常规、肾功能、电解质。如果没有禁忌证，必须联合氟胞嘧啶（mg·kg-1·d-1分4次服用）治疗，也可以联合氟康唑治疗；而对于有肾功能不全等基础疾病或两性霉素B治疗失败患者，国内初步临床研究显示，低剂量氟康唑（mg/d）效果不佳，建议采用高剂量氟康唑（~mg/d）治疗；也可选用伊曲康唑（第1~2天负荷剂量mg，12h1次；第3天起维持剂量mg/d静脉滴注），但对于肾功能不全患者（内生肌酐清除率30ml/min）不推荐使用静脉滴注；或选用伏立康唑静脉滴注（第1天负荷剂量每次6mg/kg，12h1次；第2天起维持剂量每次4mg/kg，12h1次），但肾功能不全患者（内生肌酐清除率50ml/min）也不推荐使用静脉滴注。此外，年德国血液病学会在中枢神经系统感染指南中建议，血液系统疾病患者并发隐球菌性脑膜炎治疗首选两性霉素B脂质制剂，主要是考虑到两性霉素B在血液病患者应用的不良反应会更大，但国内临床研究显示低剂量两性霉素B也有较好耐受性，故我们仍推荐首选两性霉素B治疗，并密切监测其不良反应。当诱导期治疗4周以上，且病情稳定后，可进入巩固期治疗，IDSA隐球菌病治疗指南（年版）推荐巩固期选用氟康唑（mg/d），年修订版推荐氟康唑（~mg/d），并指出若肾功能正常患者，氟康唑剂量推荐mg/d，我们近年来非HIV/AIDS相关隐球菌性脑膜炎治疗经验也显示，高剂量氟康唑（~mg/d）具有较好疗效，还可以联合氟胞嘧啶治疗；肾功能不全患者，氟康唑推荐剂量为mg/d。隐球菌性脑膜炎疗程较长，具体疗程判定宜个体化，结合患者临床症状、体征消失，脑脊液常规、生化恢复正常，脑脊液涂片、培养阴性，可考虑停药，此外，有免疫功能低下基础疾病患者、脑脊液隐球菌涂片持续阳性、隐球菌特异多糖荚膜抗原检测持续高滴度，以及颅脑磁共振成像（MRI）示脑实质有异常病灶者疗程均宜相应延长。疗程通常10周以上，长者可达1~2年甚至更长，后期可口服氟康唑治疗。隐球菌性脑膜炎抗真菌药物治疗方案见表1。
表1隐球菌性脑膜炎抗真菌药物治疗方案
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患者及病程
抗真菌药物
疗程
首选
次选
非艾滋病患者诱导期
两性霉素B（0.5~0.7mg·kg-1·d-1）+氟胞嘧啶（mg·kg-1·d-1）
两性霉素B（0.5~0.7mg·kg-1·d-1）+氟康唑(mg/d)
≥4周
两性霉素B（0.5~0.7mg·kg-1·d-1）
氟康唑(~mg/d)±氟胞嘧啶（mg·kg-1·d-1）
伊曲康唑注射液（第1~2天负荷剂量mg，12h1次，第3天始mg,1次/d)±氟胞嘧啶（mg·kg-1·d-1）
伏立康唑（第1天负荷剂量6mg/kg，12h1次，第2天始4mg/kg，12h1次)±氟胞嘧啶（mg·kg-1·d-1）
巩固期
氟康唑(~mg/d)±氟胞嘧啶（mg·kg-1·d-1）
伊曲康唑口服液（mg，12h1次）±氟胞嘧啶（mg·kg-1·d-1）
≥6周
两性霉素B（0.5~0.7mg·kg-1·d-1）±氟胞嘧啶（mg·kg-1·d-1）
伏立康唑片（mg，12h1次）±氟胞嘧啶（mg·kg-1·d-1）
艾滋病患者诱导期
同非艾滋病患者诱导期
同非艾滋病患者诱导期
≥4周
巩固期
同非艾滋病患者巩固期
同非艾滋病患者巩固期
≥6周
维持期a
氟康唑mg/d
伊曲康唑mg/d
≥1年
注：a艾滋病患者除了诱导期和巩固期外，还需有维持期，如果进行抗逆转录病毒治疗的患者CD4细胞计数个/μl，并且连续3个月人类免疫缺陷病毒RNA低于检测下限或非常低，可以停止维持治疗(抗真菌疗程至少12个月)；如果CD4细胞计数个/μl，需重新开始维持治疗
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