朱子璇,李明喜.特发性结节样肾小球硬化的诊断与治疗进展［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，6(1)：6-8.
特发性结节样肾小球硬化（idiopathicnodularglomerulosclerosis，ING）是一种罕见的肾脏疾病，发病率低，临床表现非特异。该病病理表现与糖尿病肾病相似，以肾小球结节样硬化为特征性表现，但于非糖尿病人群中发病。确诊及鉴别诊断需要肾组织免疫病理及电镜检查。至今对其机制、病因的讨论仍存在较多争议。本文汇总国内外针对ING的相关研究文献，对该病危险因素、诊断及治疗进展进行概述及阐释。
特发性结节样肾小球硬化；危险因素；诊断
特发性结节样肾小球硬化（idiopathicnodularglomerulosclerosis，ING）是一种罕见的肾脏疾病，其发生于非糖尿病患者，但病理表现与糖尿病肾病相似。ING病例数少，诊断较为困难，临床对其认识有限，漏诊及误诊多有存在。该病预后较差，病人因临床症状而就诊时多已存在不同程度的肾功能不全，自诊断明确至发展至终末期肾病中位时间仅26个月［1］，至今，世界范围内对于ING的文献报道尚不足百例，且均非大宗病例，发病率尚未有报道。根据现有文献资料，其占肾活检病理诊断比例为0.45%~0.58%［1-2］，迄今对于ING的病因、发病机制及治疗尚无统一认识，本文将针对ING可能的危险因素及诊治进行阐述。
一、ING诊断
ING最早于年由Kimmelstiel等［3］提出，在糖尿病患者的尸检病理研究中，发现肾小球系膜区均质嗜伊红的圆形或椭圆形PAS染色阳性物质聚集形成结节样病变，将其描述为糖尿病肾病的典型病理表现。随着肾活检病理技术的普遍开展和广泛临床应用，近年来发现结节性肾小球硬化也可出现于非糖尿病患者中，其可见于膜增生性肾小球肾炎、轻链或重链沉积病、系统性淀粉样变、纤维样肾小球肾炎、免疫触须样肾小球病、纤维连接蛋白肾小球病、Ⅲ型胶原肾小球病、及慢性低氧及缺血状态等多种疾病［4］。Alpers等［5］于年首次命名并报道了5例ING患者，当病理为典型的结节性肾小球硬化，且能通过实验室检查及光镜、免疫病理和电镜检查排除以上疾病及病因时，才可诊断为ING。目前有证据表明，ING与吸烟、高血压、肥胖等代谢因素密切相关，随着病例的增加及相关机制研究的不断深入，ING这一名词将来或被其他更为确切的疾病名称所取代。
ING并无特异性的临床表现，根据目前涵盖病例数最多的文献报道（23例）［4］，该病多见于老年男性，主要表现为蛋白尿（肾病范围蛋白尿占69.6%、肾病综合征占21.7%）及肾功能损害（82.6%），但值得注意的是，以上23例病例中不包括黄种人，由17例白人及6例黑人患者组成。医院报道了20例ING患者［2］，全部病例均有蛋白尿，部分伴有血清肌酐升高，其中肾病范围蛋白尿占35%，与国外研究数据对比，国内ING患者年龄偏低（68岁与55.5岁），就诊时肾功能不全较重（血清肌酐μmol/L与.29μmol/L），体重超重比例更高。
ING诊断目前主要依据肾脏病理。光镜下肾小球有弥漫的系膜基质增生及结节样硬化，局灶或弥漫的基底膜增厚；可有类似于糖尿病肾病的其它病理表现，包括肾小球肥大、小动脉硬化或玻璃样变、微动脉瘤、球囊滴样变性、肾小管基底膜增厚、小管萎缩及间质纤维化等；电镜下可见足细胞融合、基底膜增厚，无免疫性电子致密物或有形成分沉积［1-2］。免疫荧光可为阴性，或少量IgG、IgM、C3及白蛋白的非特异性沉积［2,6］。诊断ING需免疫荧光及电镜检查除外膜增生性肾小球肾炎（分叶型）、轻链或重链沉积病，纤维样肾小球肾炎、免疫触须样肾小球病、纤维连接蛋白肾小球病及Ⅲ型胶原肾小球病等，而对于其他非肾小球疾病所致的缺血、低氧状态，则很容易通过临床表现及辅助检查予以排除。
除糖尿病外，上述其他疾病发病率低，故ING诊断的关键在于除外糖尿病及前驱糖尿病患者。糖尿病肾病与ING有极其相似的病理表现，且糖尿病肾病症状的出现有时可早于糖尿病的其它临床表现［7］，故在诊断ING时需十分谨慎的评估患者血糖情况及眼底病变情况，以除外糖尿病肾病可能。
二、危险因素
1.吸烟：在多项研究中，吸烟均被认为与ING相关，甚至是第一位的独立危险因素。在Markowitz等［1］的23例报道中，中长期大量吸烟者占95.7%，平均吸烟史15.1年，52.9包／年；国内20例病例研究同样显示85%的患者存在长期吸烟史；Li等［6］对15例ING患者的分析中吸烟者比例同样高达67%，平均54.2包／年。
在健康人群中，长期吸烟与微量白蛋白尿存在关联，有研究发现吸烟是多种肾脏病中加重肾功能损伤的独立危险因素［8］。其可能机制包括糖基化终末产物（advancedglycationendproducts,AGEs）的增加、氧化应激［9］、血管内皮损伤、新生血管形成，以及通过兴奋交感神经激活RAAS系统［10］从而改变肾血流动力学等多种途径参与并加剧ING的发生和发展。其中最主要的机制为AGEs的产生［1,11］。AGEs不仅可通过诱发细胞外基质结构及功能的改变来引发系膜硬化及间质纤维化，还可通过上调氧化酶来加剧氧化应激［12］。但值得注意的是，虽然许多研究中都将吸烟与ING联系在一起，但考虑到在庞大的吸烟者基数中，ING仍发病率很低，有学者认为环境因素、肥胖、高血压及遗传因素等共同在疾病的发生发展中发挥作用，但目前尚缺乏ING发病分子机制及致病基因方面的关联研究［2］。
2.肥胖：越来越多的数据显示，肥胖及超重与ING同样存在较大相关性，此前有研究显示ING病例中肥胖及超重患者的比例为13%［1］和14%［13］。但后续两项研究中肥胖及超重的比例分别为87%［6］，95%［2］。肥胖相关性肾病（obesity-relatedglomemlopathy,ORG）的典型病理表现即为肾小球肥大及硬化，肾小球系膜基质增生，肾小球及肾小管基底膜增厚。其病理表现与ING存在很多相似之处，故有学者认为ORG与ING间可能存在相似机制［6］。但ORG的机制同样尚不明确，可能与肥胖所致的细胞因子（瘦素、脂联素、血管紧张素Ⅱ、TNF-α等）变化有一定关系［14］，急性的高糖血症已被证明可上调IL-6、TNF-α、IL-18的水平［15］。此外，肥胖还可导致入球小动脉扩张，继而引起肾小球毛细血管压升高导致肾小球超滤、肥大及硬化。同时肾小球的肥大会引发足突细胞肥大、融合，进一步加剧硬化的进程［16-17］。
3.高血压：在多数病例报道中，ING患者大多均合并长期高血压病史及吸烟史，虽吸烟本身即是高血压的危险因素之一，但也有少数几例病例仅存在高血压病史，说明高血压可能同样为ING的独立危险因素之一或与吸烟共同作用于ING的病程。AGEs的产生可能为疾病发生的重要机制［18］，且动脉及系膜硬化本身即为高血压肾病的表现之一，故有学者推测或许ING本身即是吸烟影响下的高血压肾病的一种少见表现［4］；此观点也存在争议，虽在现有研究中，90%的ING患者均表现为高血压，但其同时均有中到重度的肾功能损害，肾小球滤过率的下降本身即可导致高血压，故不能排除高血压是由肾脏疾病本身所致。因现有病例数较少，仍难以明确二者间的因果关系［2］。
4.其他：有少数病例,不合并吸烟、高血压及肥胖等现有已知的危险因素，故虽认为ＩＮＧ与以上因素存在较大相关性，但仍不能完全解释其发病的机理及病因。目前慢性阻塞性肺病所致低氧、高脂血症、严重外周血管疾病等也均作为可能的危险因素见于相关研究［4,19-20］。总之，ING的发病机制仍有待进一步研究。
三、治疗与预后
ING患者活检时的病理表现与其肾功能损害存在相关性。根据现有数据分析，eGFR的下降与肾间质纤维化、肾小管萎缩的程度存在明确相关性，而动脉硬化的程度与eGFR的关系在不同研究中存在不同结果。吸烟的持续年限、缺乏ACEI/ARB治疗、及病理肾间质纤维化、肾小管萎缩的程度被认为是进展至ESRD的预测因素［1-2］。
ING的病因尚不明确，至今并无有效、特异的治疗手段，治疗多针对可能的危险因素。无论高血压、吸烟还是肥胖，均存在RAAS系统激活，故ACEI/ARB应被作为一种常用的治疗手段。有回顾性研究发现在ING患者中此类药物有肾脏保护作用［21］，而减轻体重、控制血糖、使用抗氧化药物及抑制炎症反应等均可能对疾病有一定治疗效果［6］。
总之，目前尚缺乏大样本、长期随访的临床队列研究。ING的分子机制研究也极为不足，诊断主要依据肾脏病理特别是免疫病理及电镜检查。尚需要根据病理表现开展有关病因及发病机制的实验室研究，发现该病的分子标记物，实现精准诊断，采取更具有针对性的控制疾病的措施，改善患者的长期预后。
参考文献（略）
朱子璇,李明喜.特发性结节样肾小球硬化的诊断与治疗进展［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，6(1)：6-8.
赞赏
推荐文章
热点文章
