年2月16日，医院肾内科张宏教授团队，在肾脏病学Top1杂志《JournaloftheAmericanSocietyofNephrology》（IF:9.）上发表论文《InteractionbetweenGALNT12andC1GALT1AssociateswithGalactose-DeficientIgA1andIgANephropathy》。
IgA肾病是世界范围内最常见的原发性肾小球肾炎，也是导致终末期肾脏病的重要原因。目前认为循环中糖基化异常的IgA1分子（主要指Gd-IgA1）在IgA肾病的病理生理中起到重要作用。约有75%的IgA肾病患者血清中的Gd-IgA1水平明显高于健康人。Gd-IgA1水平是一种可遗传的性状，遗传度约为54%-80%（遗传因素贡献大于环境因素）。目前已开展的关于Gd-IgA1水平的GWAS研究多以欧美为主导，研究发现的遗传位点可解释欧洲人Gd-IgA1水平变异度的7%，而在中国人群中该解释度仅有2%。而中国人IgA肾病患病率远高于欧美人，因此有必要着重探讨中国人群的遗传背景。
该研究采用全基因组关联分析（GWAS）策略，全面分析了参与中国人群糖基化异常IgA1形成的遗传因素，测定了名IgA肾病患者的基因型及其血清中Gd-IgA1水平，共鉴定出2个与Gd-IgA1水平相关的基因座位：GALNT12和C1GALT1，两个基因分别编码两种参与O-糖基化过程的糖基转移酶；且二基因之间存在交互作用，并与IgA肾病的发病风险有关。是迄今在匹配的单中心人群中开展的最大规模研究。
图1，研究摘要
①位于9q22.33的GALNT12，是新发现的影响Gd-IgA1水平的基因座位。
研究也确证了既往明确影响Gd-IgA1水平的C1GALT1基因座，但本研究中发现中国人群C1GALT1的最关键遗传变异（leadSNP）与欧美GWAS报道的并非同一位点，且二者之间不存在连锁关系，提示该基因的作用存在种族差异。
图2，中国人群Gd-IgA1的曼哈顿图
②C1GALT1和GALNT12分别编码两种糖基转移酶，二者共同参与IgA1铰链区的O-糖基化过程；上述2个遗传位点共计可解释中国人Gd-IgA1水平变异度的6.6%。
图3，Gd-IgA1的生物学合成过程
两基因之间可能存在交互作用：在回归模型中纳入交互作用项后，发现对Gd-IgA1水平变异度的解释比例从6.6%提升至7.2%（图4A）。除了影响Gd-IgA1水平，2个基因还影响IgA肾病发病风险；而既往欧美研究发现的遗传变异仅影响Gd-IgA1水平而不影响IgA肾病发病风险。本研究中危险基因型的组合患IgA肾病的风险增加近2倍（图4B）。蛋白质相互网络分析提示C1GALT1和GALNT12参与“黏蛋白型O-聚糖的生物合成”通路（图4C）。
图4.GALNT12和C1GALT1间的遗传交互作用
③本研究利用开源数据和体外实验发现，2个基因的危险型个体，GALNT12和C1GALT1基因表达水平下降，Gd-IgA1水平升高。
医院肾内科张宏教授为文章的通讯作者，课题组王艳娜博士、周绪杰副主任医师为共同第一作者。本研究得到了国家自然科学基金和北京市自然科学基金等项目的资助。
张宏教授团队在IgA肾病领域耕耘20余年，提出了IgA肾病是基于半乳糖缺陷IgA1肾脏沉积并激活补体引起的免疫炎症性疾病，并基于此成功地探索了一整套针对不同类型患者的序贯治疗新策略。明确了IgA1分子糖基化异常是IgA肾病发病的关键环节，并影响病理损伤程度和预后，是该病进展的重要危险因素；揭示了补体系统通过双向机制影响IgA1分子O-糖基化异常及其致病性，由此提出了该病是基于糖基化异常IgA1肾脏沉积后激活补体的“慢性免疫炎症性疾病”的发病学说，更新了传统的“自身免疫性肾病”学说，为序贯治疗策略奠定了理论基础。建立了IgA肾病临床病理预后评价系统，发现了半乳糖缺陷IgA1以及补体相关新的生物标志物，明确了治疗的目标人群，针对不同临床病理表型及补体激活差异，逐步探索了RAAS阻断剂、活性维生素D/羟氯喹、激素及免疫抑制联合血浆置换治疗的序贯治疗策略，并在临床实践中取得了成功。
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