系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性自身免疫性疾病。SLE常出现大量的炎症反应,导致多器官损害,特别是肾脏损害,即狼疮性肾炎(LN)。SLE发病的确切分子机制至今还不十分明确。在SLE的治疗方面人们进行了大量的基础和临床研究。结果发现了数个细胞因子和化学因子,可以作为SLE疾病活动情况的潜在生物标志物。但是因为SLE发病机制十分复杂,所以在临床上用这些生物标志物来评估SLE的疾病状况(特别是用非侵袭性方法如采集SLE患者的尿液,从而对LN进行诊断)还不是十分可靠。
蛋白质组学、RNA测序技术(RNA-seq)和生物信息学分析相结合,可以对SLE的发病机制有更加深入的了解。作者通过检测尿液中的潜在生物标志物,试图把青少年SLE(JSLE)(包括伴有非活动性LN或活动性LN)和正常人区分开来。例如白细胞相关免疫蛋白(Ig)样受体-1(LAIR1)是JSLE患者体内显著下调的差异表达蛋白(DEPs)。LAIR1通过其胞浆内酪氨酸依赖的抑制性结构域与含有Src同源2结构域(SH2)的蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)-2(例如SHP2,PTPN11)相结合,导致一系列激酶去磷酸化,最终对淋巴细胞产生很强大的抑制作用。
年4月10日,ClinicalandTranslationalMedicine杂志在线发表了广州HuasongZeng教授团队的最新成果“AnovelpotentialtargetofIL-35-regulatedJAK/STATsignalingpathwayinlupusnephritis”[6](点击文末“阅读原文”下载PDF全文)。
在本项研究中作者及其团队探讨了IL-35通过调节肾小球系膜细胞的JAK/STAT信号通路最终缓解LN的分子机制。
结果表明把JSLE-LN患者和健康人作比较,可以找到个DEPs。其中LAIR1,PDGFRβ,VTN,EPHB4和EPHA4在JSLE-LN组中被下调,它们与PTPN11和FN1组成了一个相互作用的网络。这个网络中包含有与IL-35相关的JAK/STAT信号通路。此外JSLE-LN患者尿液中的LAIR1与SLEDAI-2K,%CD19+B和%CD3+T细胞等临床检测指标有显著的相关性。
免疫共沉淀和质谱检测的生物信息学分析(包括GO,KEGG和STRING数据库)表明,在与Lair1相互作用的基因中有5个被IL-35上调,只有Myh10被下调。因此作者猜测DEPs,JAK/STAT和IL-35之间存在相互作用的网络。在IL-35过表达的肾小球系膜细胞中,磷酸化(p)-STAT3,p-p38MAPK和p-ERK被下调,p-JAK2/p-STAT1/4被上调。RNA-seq结果验证了IL-35缓解JSLE-LN疾病的分子机制。狼疮性肾炎得到缓解的指标包括尿蛋白含量降低和尿白细胞评分好转;%CD90+αSMA+肾小球系膜细胞降低;促炎症细胞因子水平降低;JAK/STAT信号通路失活;脾脏、胸腺以及外周血中Tregs细胞显著上调。作者还在IL-35过表达质粒处理的狼疮小鼠中对以上试验结果进行了验证。
总之本项研究为大家提供了一张JSLE-LN患者尿液生物标志物的蛋白质情况的图谱。说明IL-35是通过调节LAIR1-PTPN11-JAK-STAT-FN1相互作用的网络从而对JAK/STAT和MAPK信号通路产生影响的,并最终使JSLE-LN患者的炎症反应得到缓解。本项研究的成果为JSLE-LN的临床治疗提供了新的理论依据。
REFERENCES
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