利钠肽（Natriureticpeptide,NP）家族成员众多，临床医生最关心的是B型利钠肽（BrainNatriureticPeptide,BNP）。
BNP存在于心室隔膜颗粒中，其分泌有赖于心室的容积扩张和压力负荷增加。当心肌细胞收到牵拉刺激后，首先分泌B型利钠肽原前体(precursorpro-B-typenatriureticpeptide，pre-proBNP)，随后形成B型利钠肽原（pro-B-typenatriureticpeptide，proBNP），proBNP在内切酶的作用下裂解为有利钠、利尿、扩血管等生物活性的BNP和无生物活性的N末端B型利钠肽原（N-terminalpro-B-typenatriureticpeptide,NT-proBNP）（图1）。BNP主要在大血管等部位降解，而NT-proBNP主要经肾脏排泄。因此测定血浆中的BNP或者NT-proBNP水平可以对心衰进行诊断和评估。
图1BNP生成及代谢示意图pre-proBNP：B型利钠肽原前体；proBNP：B型利钠肽原；BNP：B型利钠肽；NT-proBNP：N末端B型利钠肽原
1.BNP和NT-proBNP的比较
BNP和NT-proBNP是由proBNP等摩尔裂解而来，二者生物学特点对比见表1。
表1BNP和NT-proBNP的比较注：BNP：B型利钠肽；NT-proBNP：N末端B型利钠肽原
NT-proBNP更长的半衰期似乎有更长的检测窗口，不容易漏诊心衰，但不能即时快速地判定治疗效果和目前真实的病情。目前的免疫检测水平足以准确测定二者在血液中的浓度，含抗凝剂的非硅化玻璃试管也不会过多增加检验成本，常温半天稳定存放已足够满足临床检验要求。在BNP和NT-proBNP众多不同点中只有受肾功能影响是无法解决的，这一点将在下文详细阐述。
2.BNP/NT-proBNP与急性心衰
BNP/NT-proBNP指标在急性心衰中的临床价值要大于慢性心衰，在急性心衰中排除截点的可靠程度要大于诊断截点的可靠程度。
（1）BNP/NT-proBNP在急性心衰中的排除截点
目前在急性心衰中BNP/NT-proBNP采用排除截点和诊断截点的双截点诊断策略，其排除截点比诊断截点更为可靠。BNP的排除截点为＜pg/ml，NT-proBNP的排除截点为＜pg/ml，即如果BNP/NT-proBNP小于排除截点，急性心衰的可能性很小。
（2）BNP/NT-proBNP在急性心衰中的诊断截点
BNP的诊断截点为≥pg/ml，NT-proBNP的诊断截点为≥pg/ml（＜50岁）、≥pg/ml（50～75岁）、≥pg/ml（75岁），在急性左心衰的诊断中对于BNP/NT-proBNP诊断截点应更注意结合临床表现和其它实验室检查综合判定。
（3）为什么NT-proBNP诊断截点设定年龄分层？
NT-proBNP受很多因素影响，包括性别、胖瘦、年龄、肾功能等因素。正常健康女性NT-proBNP要明显高于健康男性，肥胖人群NT-proBNP水平要低于非肥胖人群，而年龄和肾功能对NT-proBNP影响就更大。
早期NT-proBNP的诊断指标并没有设定年龄分层。年ICON研究结果发表，这个研究考虑到三个年龄段NT-proBNP指标可能会有异质性，根据年龄对受试者做了拆分，画了三个ROC曲线取了三个不同cutoff值（图2）。采用三个年龄分层校正了年龄对体重和生理性肾功能下降的影响（NT-proBNP受肥胖和肾功能两个因素影响），能在不损失指标整体敏感性和特异性的情况下提高指标整体准确率（由79%提高到88%）。
图2ICON研究三个年龄层NT-proBNP诊断急性心衰ROC曲线图
年龄是一个连续性数据资料，人为设定三个年龄分层且截点值差异很大，确也不够合理。很多研究也在致力于NT-proBNP年龄校正公式的研究，但结果并不理想。这个分层只是基于循证学证据较充足的ICON研究所作出的推荐，总体上比不采用年龄分层诊断正确率要高，但目前尚没有被公认的NT-proBNP年龄校正公式。在临床实践中可以在三个年龄分层的框架下灵活变通进行判断。
（4）为什么NT-proBNP排除截点没有设定年龄分层？
因为排除截点阴性预测值已经很高了，进行年龄分层意义并不是很大，也没有这方面的偱证研究数据。
（5）对于介于诊断截点和排除截点的灰色地带如何处理？
按年龄分层的NT-proBNP诊断截点较不考虑年龄分层的NT-proBNP诊断截点（pg/ml）已经大大减少了灰区值出现的可能，但仍有20%左右的人群可能落到这个范围。许多心力衰竭以外的疾病，如心肌缺血、心房颤动、感染/炎症性肺部疾病、癌和其他导致右心室压力升高的心脏病，包括肺动脉高压或肺栓塞，都可能是检测值处于「灰区」的原因。
在急性心衰引发的呼吸困难中，灰区值更多见于症状较轻的心衰（NYHAⅡ级）、舒张性心衰以及BMI增高者。对NT-proBNP处于灰区者，应当结合传统的临床指标，如有无咳嗽、是否已经接受利尿剂治疗、有无夜间阵发性呼吸困难、颈静脉怒张、既往心力衰竭史等综合判定。
3.BNP/NT-proBNP与慢性心衰
BNP/NT-proBNP指标在慢性心衰诊断和预后的评估上有一定价值。
（1）BNP/NT-proBNP在慢性心衰中的排除截点
在慢心衰中BNP/NT-proBNP同样采用双截点诊断策略。BNP的排除截点为＜35pg/ml，NT-proBNP的排除截点为＜pg/ml，即如果BNP/NT-proBNP小于排除截点，慢性心衰的可能性很小。
（2）BNP/NT-proBNP在慢性心衰中的诊断截点
诊断慢性心衰的BNP/NT-proBNP截点难以确定，因为慢性心衰患者的BNP/NT-proBNP水平总体低于急性心衰，需要做出的鉴别诊断较多，包括各种可以伴有BNP/NT-proBNP不同程度增高的非心力衰竭疾病，如慢性肺部疾病、肺动脉高压、高血压、房颤等。应结合病史、临床表现和其他检查手段的结果进行分析，以进一步提高诊断的准确性。
（3）BNP/NT-proBNP对慢性心衰预后评估
BNP/NT-proBNP是心衰患者死亡和再次入院的独立危险因素。患者入院即检测BNP/NT-proBNP有助于远期风险的评估。任何时间单次测定的BNP/NT-proBNP均有助于危险分层。重复测定会提供更多的预后信息。BNP/NT-proBNP的预后判断价值通常优于其他生物标记物，如内皮素、肾上腺髓质素、肿瘤坏死因子α、Ｃ-反应蛋白等。
（4）BNP/NT-proBNP与NYHA心功能分级
慢性心力衰竭患者BNP/NT-proBNP水平增高的程度与NYHA心功能分级和二维超声左心室射血分数（LVEF）存在相关性：心功能分级越高、LVEF越低，BNP/NT-proBNP增高越显著。但是很多试图将BNP/NT-proBNP值与NYHA心功能分级具体级别及LVEF具体数值相对应的研究最终结果均不一致，甚至相互矛盾。
年ESC心衰指南认为，6分钟步行试验、运动平板试验、NHYA心功能分级所代表的运动能力，其核心是峰值氧耗量，和EF、BNP等所代表的静息血流动力学测量指标之间的相关性较差；另一方面，NHYA心功能分级虽然在临床上广为使用，但其判定标准受主观因素影响明显，同时II/III级界定标准较为模糊也进一步造成它与BNP/NT-proBNP值之间对应关系较差；最后BNP/NT-proBNP尤其是NT-proBNP受到影响因素较多，所以在临床上很难制定其与NHYA心功能分级相对应的数值范围。
BNP/NT-proBNP在急、慢性心衰中的诊断流程图见图3。
图3BNP/NT-proBNP在急慢性心衰诊断流程中的作用
4.BNP/NT-proBNP与射血分数保留的心衰
射血分数保留的心力衰竭既往也称为舒张性心力衰竭，是指一组具有心力衰竭的症状或体征但左心室射血分数正常，以心室舒张功能障碍、顺应性减退、僵硬度增高为特点的临床综合征。
近年BNP/NT-proBNP检查已经成为舒张性心衰重要的辅助诊断依据。如果患者有心衰的症状或体征，同时EF50%且左室舒张末容积指数97ml/m2,在此前提下如果BNPpg/ml或NT-proBNPpg/ml并合并有E/E‘＜8、E/A＜1、左房扩大、左室肥厚、肺静脉血流频谱S/D增高、房颤中的任意一项，可考虑舒张性心力衰竭（图4）。
图4射血分数保留性心衰（舒张性心衰）诊断流程
5.BNP/NT-proBNP与冠心病
冠心病心肌缺血可引起BNP/NT-proBNP的升高，主要的机制有心肌缺血缺氧使心室舒缩功能障碍引起心肌牵拉，而心肌缺血缺氧本身也能刺激BNP/NT-proBNP的产生，其他因素还包括心率增快、血管收缩、抗利尿作用、心肌肥厚和细胞增生等。因此急性冠脉综合征（ACS）和慢性稳定性冠心病都会不同程度引起BNP/NT-proBNP的升高。对于ACS，BNP/NT-proBNP的主要临床意义在于协助ACS引起心衰的诊断，而对于慢性稳定性冠心病其主要临床意义在于预测远期死亡风险。
6.BNP/NT-proBNP与肾功能不全
NT-proBNP主要在肾脏清除，而BNP主要在外周循环清除，部分在肾脏清除，肾功能不全对这两个指标均会造成不同程度的影响，在应用BNP/NT-proBNP指标时要注意以下几个方面的问题：
（1）由于GFR指标与BNP/NT-proBNP值之间的研究未能得出一个可为临床所采纳的校正公式或截点，在慢性肾功能不全患者中BNP/NT-proBNP指标解读较为困难，因此临床参考价值下降。
（2）在临床中心衰与肾衰常同时存在，互为因果，BNP/NT-proBNP的解读更需谨慎。
（3）尽管NT-proBNP设定年龄分层截点校正了肾功能随着年龄增长下降的问题，但并没有考虑到病理性因素如慢性肾小球肾炎、糖尿病、高血压病对肾功能的影响，这些疾病对肾功能的影响是独立于年龄因素之外的，会对NT-proBNP产生影响。有研究表明，GFR每降低30ml/min，NT-proBNP水平增加一倍，如不考虑年龄分层，NT-proBNP诊断急性心衰最佳诊断截点在CKDⅣ期为.5ng/l，CKDⅤ期为.2ng/l，要远高于正常人群不考虑年龄分层的诊断界值pg/ml。所以不适宜把NT-proBNP年龄分层的三个界值推广到病理肾功能异常，尤其是晚期肾衰的患者，这部分患者并不适合用NT-proBNP甚至BNP来诊断心衰。
7.BNP/NT-proBNP与心衰治疗药物
急、慢性心衰治疗药物治疗效果的好坏可以直接由BNP/NT-proBNP数值的变化进行判断，因此前几年并不特别强调心衰治疗药物对BNP/NT-proBNP的影响。但近年心衰治疗药物的研究方向不约而同地转向BNP，因为BNP具有扩血管、利尿的生物活性，不但是一个良好的检验指标，也是一个很有前景的治疗药物。
目前已经投入临床使用的有两大类药物，第一类是外源性人重组BNP制剂如：奈西立肽；第二类是抑制体内BNP分解药物如：脑啡肽酶受体抑制剂（ARNI）/血管紧张素双受体抑制剂沙库巴曲缬沙坦钠。这两类药物在改善心衰的症状和远期死亡率上均取得不错的临床效果，为欧美心衰指南所推荐，已逐渐开始在临床应用。但这两类药物会导致血液循环中的BNP非生理性增高，导致BNP在一定的药物周期内不能客观地反映患者真实的心功能，这种情况下由于NT-proBNP基本不受这两类药物的影响，是一个更为可靠的检验指标。
（本文作者：郑炜平林开阳王晓燕）
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