写在前面
原发性膜性肾病（MN）是成人肾病综合征（NS）的常见病因。部分患者能自发缓解，部分患者持续蛋白尿导致肾功能进展。有关原发性MN的治疗方法从经典的Ponticelli方案，到钙调磷酸酶抑制剂和吗替麦考酚酯（MMF），再到最近大热的靶向于B淋巴细胞的生物制剂，不断进展。
本文由来自意大利米兰的ClaudioPonticelli等人在年1月的NDT杂志上发表，全文综述了膜性肾病治疗进展，我们一起来学习一下。
膜性肾病的标准治疗
糖皮质激素和细胞毒药物是原发性MN患者的一线治疗方案。
早在年代，一项小型RCT就在22名患者中评价了环磷酰胺（CYC）的作用。经过1年随访后，CYC组与对症治疗组间无显著性差异。但是CYC组蛋白尿降低的程度是对症治疗组的2倍。一项法国研究，给41名不同类型肾小球肾炎的患者苯丁酸氮芥治疗至少1年，其中16名是MN患者，9人进入完全缓解（CR）。但是，41名患者中有3人发生了癌症。
三项随机对照临床试验（RCTs）比较了强的松治疗和对症治疗的效果。单独使用强的松没有显示出明显的益处。但是，其中两项研究中，足量的强的松（mg隔天）仅仅使用了2个月，时间太短。而在第三项试验中，强的松虽然使用了6个月，但是剂量偏小（45mg/m2隔天）。
意大利一项多中心研究使用了另一种治疗方法-Ponticelli方案：即开始予以1g甲强龙（MP）静脉（IV）冲击治疗连续3天，接着口服强的松龙0.5mg/kg一个月。然后停用激素，予以每天口服苯丁酸氮芥（0.2mg/kg/d）一个月。这个方案重复3次，因此累积治疗持续6个月。
这个方案的理论基础是认为治疗时间太短被证明是无效的，但是给予大剂量强的松或细胞毒性药物6个月又会将患者暴露于严重不良反应的风险之中。将两种治疗指数低、副作用类型不同的药物交替使用，可以使两种药物的累积使用期仅为3个月。另外，每种药物给药1个月，允许1个月的洗脱期。
静脉注射MP和中等剂量的强的松优于大剂量强的松的原因如下：
（1）在微小病变的患者中，基于静脉注射MP和0.5mg/kg强的松的方案与1mg/kg/d强的松方案同样有效，但是耐受性更好。
（2）有微弱的证据表明MP可以抑制补体的替代途径并放大补体系统的途径。
（3）MP可以迅速完全地饱和糖皮质激素胞浆受体，静脉MP能稳定细胞膜，它也可能激活糖皮质激素的非基因效应。
在第1项RCT中，67名原发性MN和NS患者被分至周期性治疗组（通常指Ponticelli方案）和对症治疗组。血肌酐Scr1.7mg/dl的患者被排除在外。32名患者被分至周期治疗组，26名患者获得缓解，6名患者蛋白尿复发。在经过平均随访30个月后，周期治疗组32名患者中分别有12名（37.5%）和11名（34%）患者获得完全缓解（CR）和部分缓解（PR）。而对照组30名患者中仅有9名（30%）患者获得CR或PR。治疗组肾功能无明显变化，但对照组血浆肌酐的倒数水平明显降低。所有患者都完成了治疗。一名患者变胖，另一名患者血清转氨酶水平升高，但是在治疗结束后自发好转。
在这项试验发表后，又纳入了另一些患者。试验纳入标准相同，患者中位随访时间5年。这项RCT证实周期性治疗可以带来NS持续缓解，并且有助于保护肾功能。
在另一项RCT中，将周期性治疗与给予相同时间和累积剂量的单用糖皮质激素方案进行比较。入组标准和排除标准与之前的试验相同。在平均随访54个月后，46名周期治疗组患者中有28名（60%）获得CR或PR，6名（21%）治疗有效的患者出现复发。46名单用糖皮质激素的患者中有10名（21%）获得CR，8名（17%）获得PR。2名患者死于癌症，两组各有一名。共有5名患者因为副反应未能完成治疗（4名在治疗组，1名在单用激素组）。其它可逆性副作用发生在9名周期性治疗组的患者和8名糖皮质激素组的患者中。两组各有一名患者发生糖尿病，用口服降糖药治疗控制。
Schieppati等人对MN患者的治疗指征提出了质疑，他们回顾了意大利Bergamo的经验，并报告了例从未接受过糖皮质激素或细胞毒药物治疗的MN患者的结果。起病时，平均Scr水平是（1.1±0.5）mg/dl。63名患者表现为NS。有37名患者随访了至少5年，24名（65%）患者获得蛋白尿的CR或PR，6名（16%）患者进展至ESRD。维持足够肾功能的估计概率从5年时的88%下降到8年时的73%。作者的结论是「不支持在MN患者中使用糖皮质激素和免疫抑制药物」。
与此同时，纳入最初两项RCT中的患者达到了10年的随访期。给予MP和苯丁酸氮芥的患者（92%）在10年后仍存活并维持肾功能的概率明显高于对照组（60%）。接受治疗的患者CR或PR的概率为83%，对照组为30%，差异显著。这些结果优于Schieppati等人报道的结果。
有两项试验比较了CYC是否较苯丁酸氮芥具有更好的疗效。在其中一项公开标签多中心的RCT中，87名患者接受了6个月的治疗，隔天交替使用糖皮质激素和苯丁酸氮芥（0.2mg/kg/24h）或CYC（2mg/kg/24h）。在中位随访36个月后，被分至苯丁酸氮芥组的44名患者中有12名（27%）获得CR，有24名（55%）获得PR。在中位随访42个月后，被分至CTX组的43名患者中有16名（37%）获得CR，有24名（56%）获得PR。
在对治疗有反应的患者中，苯丁酸氮芥组和CTX组分别有11名（30%）和10名（25%）患者复发。苯丁酸氮芥组和CTX组分别有6名和2名患者因为不良反应而未能完成试验。苯丁酸氮芥组有4名患者发生带状疱疹，而CTX组无此现象。苯丁酸氮芥组有1名患者在治疗4年后发生喉癌，CTX组有1名患者在治疗5年后发生前列腺癌。该试验结论认为：两种治疗方案的有效性相似，但是CYC的耐受性更好。
几年后，一项印度的RCT报道了93名MN患者10年的随访结果。这些患者被随机分配至糖皮质激素和CYC交替治疗6个月组和对症治疗组。不透析的生存率分别是89%和65%。在最后一次随访时，治疗组62%的患者达到CR或PR，而对照组仅有35%的患者达到CR或PR。对照组有15例患者发生感染，治疗组未报道严重的不良反应，但是也有7例患者发生感染。1名患者在治疗完成一年后死于心脏猝死。治疗组患者的平均血压水平、血清胆固醇水平和生活质量指数都显著优于对照组。
使用烷化剂最主要是对罹患恶性肿瘤的风险的担心。癌症常常与MN相关。一项系统综述和荟萃分析报道：在白人MN患者中估测的癌症患病率约为10%。相似地，通过正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET-CT）筛查出约10%的中国MN患者有早期隐匿性恶性肿瘤。
回顾我们自己开展的关于苯丁酸氮芥的RCT研究，恶性肿瘤的患病率约为4.5/0人/年，与美国普通白人的恶性肿瘤患病率4.3/0人/年相似。在一项名接受CYC治疗的多血管炎患者中，发现较高的恶性肿瘤的发生率、然而，在平均随访9.7年后，接受累积剂量mg/kg的患者中没有人发生癌症。
长期口服（6~12个月）或间歇静脉注射基于CYC的方案也被证明对MN患者有益。但其疗效和安全性还没有在验证效力良好的前瞻性RCT中得到充分评估。
参考文献：
Theevolutionofthetherapeuticapproachtomembranousnephropathy.NephrolDialTransplant()1–6
点击下方关键词即刻获取相应文章
通路误区痛风发作
管型尿
结果解读通路基础
尿结晶
痛风历史
尿素vs.尿素氮
速尿使用注意事项
TMA
IgA肾病
肿瘤相关肾小球病
Tenapanor
顽固性低钾
肿瘤相关AKI
PD置管肠穿孔
无症状菌尿
腹透高血压
妊娠
eGFR
高钙血症
尿路结石
通路查体
尿电解质
高钙
彩色尿
腹透置管视频
男狼
编辑
徐德宇
题图
站酷海洛
投稿及合作
xiaospring
.
