AnandSrivastava,RagnarPalsson,ArnaudD.Kaze,MargaretE.Chen,PollyPalacios,VenkataSabbisetti,RebeccaA.Betensky,TheodoreI.Steinman,RaviI.Thadhani,GearoidM.McMahon,IsaacE.Stillman,HelmutG.Rennke,andSushrutS.Waikar
本刊负责人：刘医院
审校：汪年医院
翻译：医院
摘要
背景:很少有研究评估肾活检标本的组织病理学损伤是否提供超出临床和实验室数据的预后信息。
方法:我们招募了例在3医院接受自体肾活检者加入此项前瞻性、观察性队列研究。两名经验丰富的肾脏病理学家对所有活检标本通过13种组织病理类型的半定量评分进行判定。通过比例风险模型测试了组织病理学损伤与肾脏疾病进展风险（eGFR下降40％或RRT）之间的关联。
结果:eGFR平均基线为57.56±36.0ml/min/1.73m2。在随访期间（中位数，34.3个月），名患者的肾脏疾病发生了进展。在对人口统计学，临床病理学诊断和实验室数据进行校正后，以下的病变与疾病的进展独立相关（括号内容表示风险比值;95％置信区间）：非纤维性间质炎症（0.52，0.32至0.83），中度、重度与最轻度的间质纤维化及肾小管萎缩（分别为2.14，1.24与3.69；和3.42，1.99与5.87），中度、重度与最轻度的球性肾小球硬化（分别为2.17，1.36与3.45；和3.31，2.04与5.38），中度、重度与最轻度的动脉硬化（分别为1.78，1.15与2.74；和1.64，1.04与2.60），以及中度、重度与最轻度的小动脉硬化（分别为1.63;1.08至2.46和2.33;1.42至3.83）。慢性病变的半定量评估分值为11分，与疾病进展的独立相关性较高。（每一点增加的风险比，1.19，1.12与1.％置信区间）。
结论:在不同的肾脏疾病分组中，即使在对蛋白尿和eGFR水平进行校正后，肾脏活检组织病理学损伤仍可提供疾病的预后信息。
世界各地每年进行数万次的自体肾活检，用于评估和管理各种类型的肾病[1][2]，活检组织病理检查的信息用于疾病的诊断和判断预后[3-5]。尽管肾活检在急性及慢性肾病患者的诊治过程中发挥重大作用[6]，目前仍没有可以广泛使用的标准化指南来构建和报告肾活检病理检查的结果。已有为特定的肾脏疾病开发的标准化评分系统，但并不足以作为全球性评分标准[7-15]。一项最新的基于专家意见的提案指出，对肾活检标本的慢性病变的评分和分级，包括了四种病变和一个全球的慢性评分，并强调需要进行研究以检查每个变量的预后意义[16]。
通常认为肾脏活检的所示的慢性肾小管间质病变是判断肾脏疾病预后最重要的指标[17-21]。尽管人们普遍接受这一观点，但实际上相关的证据基础相对较薄弱，并且数据来源于几种具有特定形式肾病的患者，而没有充分校正混淆变量。已经有少数校正了临床变量的来自不同系列的肾病的研究验证了组织病理学表现对判断肾病预后的价值，如校正人口统计，临床病理诊断和实验室数据[22][23]。为解决我们对不同肾脏疾病病理结果对肾脏预后意义的理解缺失，我们进行了一项前瞻性队列研究，其中两名研究病理学家重新阅读了肾活检组织玻片，这些病理学家并不知道原始的临床或病理诊断。每例肾活检组织均在光学显微镜下联合进行评估，并对肾小球，肾小管间质和血管中的急性和慢性病变进行半定量分级。我们前瞻性地随访患者并验证某种特异组织病理学损伤是否可以预测肾病进展中的最终表现（eGFR下降40％或需要RRT）。
研究方法
研究对象
波士顿肾脏活检队列（BostonKidneyBiopsyCohort，BKBC）是一项前瞻性，观察性队列研究，对在马萨诸塞州波士顿的3医院进行肾活检的患者进行研究。该研究入组了年9月至年6月期间具备临床指征接受肾活检的成年患者（18岁以上），肾活检当天留取了患者血液和尿液标本。排除标准包括无法提供书面同意；参加了竞争性研究；严重贫血和怀孕。所有参与者均提供书面同意。该研究方案经合作伙伴人类研究委员会（医院机构审查委员会）批准，符合赫尔辛基宣言的原则。
组织病理学评估
所有肾活检组织均由两名肾脏病理学家在光学显微镜下进行诊断，并分别提供肾脏炎症、纤维化、血管硬化和肾小管损伤的半定量评分。通过对文献和临床经验的回顾，病理学家在本研究中制定并使用了针对某种特定组织病理学病变的评分系统[12][14][24-30]。经典的诊断标准并未用于本研究的特定组织病理学病变中。在联合病理学评估会议中，两名病理学家坐在一起然后再次审阅光学显微镜的组织玻片，并在某些特定的组织病理学病变动脉硬化和/或S.S.W.程度方面口头提出他们对严重程度的评分。如果他们最初没有取得一致意见，则更详细地讨论该病例的细节以达到关于对某种特定的组织病理学病变严重程度的共识。本研究所使用的13种病理类别中，除了从肾活检组织报告中可获得的节段性和球性肾小球硬化的等级之外（因为它们各自被计算为肾小球总数的百分比），其他所有类别都进行了评分。如Hommos等[31]计算球性硬化肾小球的数量与肾小球总数的比值一样，据此将球性肾小球硬化进一步分级为“年龄相关性”或“病理性”。研究病理学家在不知道原始活检的诊断或活检报告的情况下阅读了玻片，一般是在活检术后和发出原始病理报告后几个月进行。并非所有病变都能在所有活检组织中进行评价，但这相当于5％的数据缺失。在决定最终的组织病理学诊断的同时我们审阅了所有患者的病历，以确定主要的和任何次要的临床病理诊断。
观察指标和观察终点
首要观察指标是13种独立的组织病理学损伤的半定量评分措施，包括肾小球系膜增生，球性肾小球硬化症，节段性肾小球硬化症，肾小球毛细血管炎症，毛细管外新月体性，纤维素样坏死，纤维细胞新月体性，间质纤维化和肾小管萎缩（interstitialfibrosisandtubularatrophy，IFTA），非纤维化间质炎症，纤维化间质炎症，急性肾小管损伤（acutetubularinjury，ATI），动脉硬化和小动脉硬化。我们根据Sethi等[16]提出的肾小球硬化慢性病变（0至3），间质纤维化（0至3），肾小管萎缩（0至3），和动脉硬化（0至1）的标准化半定量分级计算肾活检慢性评分。由于Sethi等[16]的总肾脏慢性评分分别增加间质纤维化评分和肾小管萎缩评分，将IFTA评分加权两倍。还将动脉硬化半定量评分转换为二元评分，与Sethi等的提议保持一致。
主要观察终点是肾脏疾病进展定义为40％eGFR从基线下降或需要肾脏替代疗法（renalreplacementtherapy，RRT）。随访期间的eGFR来自电子病历（electronicmedicalrecord，EMR）。次要结果是需要RRT。通过审查EMR并与美国肾脏数据系统数据库建立联系来确认RRT状态。死亡率状况由社会保障死亡指数证实。对参与者进行随访，直至发生死亡，自愿停止研究，失访或至年6月30日。
协变量
我们在肾活检时收集了患者信息，包括人口统计资料，详细病史，药物清单和相关实验室数据,通过使用REDCap电子数据采集工具在医疗保健合作伙伴保管服务器上的收集和管理研究数据[32]。我们在肾活检当天从EMR获得血清肌酐值（SCr）。对那些无法从该系统获得数据的受试者（n=）中，我们在活检当天收集的可用血样并测量了的每个个体的SCr值（n=82）。对于没有可用的血液样本（n=35），我们使用从肾脏活检日期到活检前3个月的EMR中获得的最近一次的SCr值。同时我们从肾活检日期到EMR活检前3个月获得了尿蛋白—肌酐比值或尿白蛋白—肌酐比值。如果参与者没有任何这些值（n=54），我们测量其在肾活检当天收集的尿液中尿白蛋白与肌酐的比值。测量SCr和尿肌酐使用的是基于Jaffe的方法，测量尿白蛋白使用免疫比浊法。我们使用基于肌酸酐的慢性肾病流行病学协作方程来计算eGFR[33]。
统计分析
对连续变量描述性统计以平均±标准差或中位数（四分位数间距）表示，频率分布以分类变量的百分比表示。对于偏斜的数据分布，我们进行了适当的自然对数变换。我们使用卡方检验评估分类变量和两组比较之间的关联。对于连续变量和多组比较之间的评估，我们使用ANOVA（对于正态分布变量）和Kruskal-Wallis检验（对于非正态分布变量）。我们使用Spearman相关系数来确定连续变量和组织病理学损伤评分之间的关联。计算加权k统计量来评估组织病理学评分的可重复性。对于主要观察终点（eGFR下降40％或开始RRT的时间），将数据视为区间删失，因为事件的确切日期可能未知（例如，eGFR下降40％的确切时间可能在两次连续的实验室测量之间的间隔中发生过任何时间）。我们使用非参数生存函数评估个体组织病理学损伤与随后的肾脏疾病进展之间的关联，通过广义对数秩检验评估差异[34][35]。使用Cox比例风险（PH）回归模型对数据建模间隔传感时间到事件[36][37]。CoxPH模型用于RRT的次要结果。所有PH模型首先进行调整，然后按位点进行分层，对协变量进行多变量调整，包括年龄、性别、种族、基线eGFR、自然对数转换蛋白尿、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂的使用，以及原发性肾脏疾病临床病理诊断类别。
为了测试预测模型，我们使用基础模型（包括年龄、性别、对数转换的蛋白尿和基线eGFR）计算了结果为RRT的c统计量，并且通过模型进一步计算慢性病变的评分[38][39]。子分布风险模型的结果显示，死亡竞争风险可作为对分析以RRT作为观察终点的敏感指标，但它们在本质量没有差异;因此，我们没有报告它们[40]。我们确认没有使用Kolmogorovtype上确界测试违反PH假设，并且通过检查鞅残差来评估协变量的功能形式。所有统计检验均为双侧，P值＜0.05均为显着性。使用SAS软件版本9.4（SASInstituteInc.，Cary，NC）进行统计分析。
结果
研究对象一般情况
BKBC中肾活检时的患者特征如表1所示。平均年龄为52.26±16.5岁，其中52.5％为女性，63.8％为白人。平均eGFR为57..0ml/min/1.73m2，中值蛋白尿为每克肌酐1.74g[四分位数间距，每克肌酐0.43-4.38g]。肾活检的最常见原因是蛋白尿，异常eGFR和血尿。图1显示了参加BKBC的个体的流程图。
组织病理学和临床病理分类
所有活组织标本均由两位经验丰富的肾脏病理学家在光镜下进行审查，他们联合裁定每个活检标本半定量地评估急性和慢性病变，如补充表1所示。图1显示了组织病理学病变的半定量评分的具体情况。为了测试判定分数的可重复性，我们在病理学家初次复查几个月后重新选择了26个肾活检组织进行研究。肾小球毛细血管内炎症的加权k值为0.92（0.77-1.00），细胞新月体为1.00（1.00-1.00），纤维蛋白样坏死为0.72（0.56-0.89），纤维细胞新月体为0.65（0.02-1.00），系膜增生为0.54（0.12-0.69），ATI为0.67（0.45-0.89），非纤维间质炎症为0.46（0.16-0.76），纤维间质炎症为0.52（0.27-0.78），IFTA为0.72（0.52-0.93），动脉硬化为0.64（0.41-0.87），小动脉硬化为0.66（0.44-0.87）。没有进行球性和节段性肾小球硬化的加权k-统计，因为这些病变没有被重新判断，而是从活检报告中提取出来。使用组织病理学信息和医疗记录审查将患者分为八个主要的临床病理诊断类别。每个类别中包括的所有主要临床病理诊断都列于表2中。
与组织病理学的相关性
图2显示了所有活组织检查患者的eGFR和蛋白尿类别的分布。与eGFR密切相关的组织病理性病变为IFTA（Rs=20.62，P0.），小动脉硬化（Rs=20.48，P0.），纤维化间质炎症（Rs=20.47，P0.），球性肾小球硬化（Rs=20.46，P0.），动脉硬化（Rs=20.44，P0.）和ATI（Rs=20.40，P0.）（见表2）。与蛋白尿最密切相关的组织病理学病变是系膜增生（Rs=0.29，P0.），IFTA（Rs=0.13，P0.），肾小球毛细血管内炎症（Rs=0.11，P=0.），节段性硬化（Rs）=0.11，P0.01），小动脉硬化（Rs=0.09，P=0.02），纤维化间质炎症（Rs=0.09，P=0.03）和ATI（Rs=0.08，P=0.03（附表2）图2显示了与eGFR和蛋白尿最显着相关的组织病理学损伤等级之间的箱线图。
我们发现肾小球、肾小管间质和血管损伤的组织病理学损伤之间存在许多显着相关性（附表3）。IFTA与球性肾小球硬化（Rs=0.64，P＜0.），纤维化间质炎症（Rs=0.61，P0.），小动脉硬化（Rs=0.59，P0.）和动脉硬化（Rs=0.52，P0.）中度相关。新月体病变与坏死（Rs=0.69，P＜0.）和纤维细胞新月体（Rs=0.60，P＜0.）相关。
组织病理学病变的预后意义
在平均34.3个月的随访期间，名患者后来出现了的肾病进展，并且名个体开始进行RRT。表3显示了每个个体组织病理学损伤与肾脏疾病进展之间未调整和多变量调整的关联。进展与RRT的结果相似（附表4）。
肾小球病变
较高程度的球性肾小球硬化与肾病进展的风险增加相关（图3A）（广义对数秩P＜0.）。eGFR使球性肾小球硬化与肾病进展之间的关联混淆。在包括对数转换蛋白尿和eGFR的完全多变量调整的临床模型中，与≤10％的相比，26％-50％和＞50％的球性肾小球硬化肾功能丧失的风险增加超过两倍和三倍以上（表3）。在考虑了之前描述的年龄相关或没有球性肾小球硬化之后[31][41]，病理性球性肾小球硬化（年龄异常）与多变量调整后的肾病进展风险相关（风险比，1.87;95％置信区间，1.29—2.73）。与多变量调整后无球性肾小球硬化相比，年龄相关的球性肾小球硬化与肾病进展风险增加无关（风险比，0.97;95％置信区间，0.51—1.81）。在多变量校正模型中，与无或年龄相关的球性肾小球硬化相比，病理性全球性肾小球硬化，包括涉及26％-50％和＞50％肾小球，与肾病进展风险增加相关（附表5）。
肾小管间质性病变
IFTA的严重程度增加与随后肾功能丧失相关（图3B）（广义对数秩P＜0.）。该关联被eGFR强烈混淆。在包含对数转换蛋白尿和eGFR的完全多变量调整模型中，与≤10％IFTA相比，26％-50％和＞50％的IFTA分别与肾病进展风险增加2.1倍和近3.5倍（表3）。纤维化间质炎症的严重程度与多变量调整后显着性的肾病进展风险增加1.7倍的相关性无统计学意义，但对于RRT的结果具有显著性（附表4）。在完全调整的模型中，非纤维性间质炎症（现有与缺失）与肾脏疾病进展的风险较低。（表3）
血管病变
由于动脉和小动脉病变的分数较低甚至为“无”，因此“无”和“轻度”分为单一类别进行分析。动脉硬化和小动脉硬化的严重程度均与未来的肾病进展相关（图3，C和D）（广义对数P＜0.）。动脉和小动脉硬化与随后的肾病进展，尤其是eGFR相关联。在多变量调整后，相比无/轻度，中度动脉硬化和严重动脉硬化仍然与肾病进展风险增加近1.8倍和1.7倍（表3）。相比无/轻度，中度小动脉硬化和严重小动脉硬化分别与多变量调整后肾病进展风险增加1.6倍和2.3倍（表3）。
肾活检慢性病变评分
Sethi等[16]基于以下四个类型提出了自体肾活检标本慢性病变的标准化分级：间质纤维化，肾小管萎缩，动脉硬化（未提及小动脉）和肾小球硬化，所有这些都在我们的研究中与肾病进展独立相关。关于慢性病变评分和肾病进展之间关联的结果显示在表4中。RRT相关性的结果与之相似并且在表6中显示。我们根据Sethi等人[16]的提议计算了本研究中每个患者的总肾慢性病变评分，并测试该分数预测5年内RRT风险的效果。我们将得分与肾功能衰竭风险等式（KidneyFailureRiskEquation，KFRE）进行了比较，其中包括年龄、种族、性别、蛋白尿和eGFR[42][43]。仅有慢性病变评分的模型的c统计量为0.84（95％置信区间，0.80—0.88）。具有KFRE变量的模型的c统计量为0.85（95％置信区间，0.81—0.89）。具有慢性病变分数和KFRE变量的模型的c统计量增加至0.87（95％置信区间，0.83—0.90;与KFRE模型的c统计量相比，P=0.13）。
讨论
在这项关于各种肾病的判断组织病理学损伤的前瞻性研究中，我们发现一些组织病理学损伤是肾脏疾病进展的独立预测因子。主要研究结果表明，IFTA、动脉和小动脉硬化以及球性肾小球硬化均与肾脏疾病进展相关，即使在校正了许多临床预测因素后，包括eGFR，蛋白尿和临床病理诊断。之前提出的慢性病变评分（结果来自慢性病变的半定量分级）也与肾脏疾病进展独立相关，但根据c统计量的变化判断，并未明显改变风险预测。最终的研究结果表明，纤维化间质炎症和非纤维化间质炎症分别与随后肾脏疾病进展的风险升高有关;后者可能是由于这种病变的可治愈性质。
肾脏活检可以提供诊断和预后信息[3-6]。我们研究的一个关键优势是包括各种形式的肾脏疾病和多变量调整，用于临床病理诊断以及提供人口统计学和实验室数据。我们的研究结果扩展并验证了可追溯到20世纪60年代的已发表文献的研究结果[17],[44],[45]。
通常认为间质纤维化是与肾功能衰竭风险增加相关性最大的组织病理学病变[18],[19],[22],[46]。然而，这一断言的证据基础来源于一些仅限于特定病因的研究[47-50]，并且没有对已知混杂因素进行全面校正，如临床病理诊断，eGFR和蛋白尿[20],[51],[52]。我们的研究结果证实了IFTA的重要性[53]，并提高了间质炎症、球性肾小球硬化、动脉硬化和小动脉硬化的重要性。我们发现肾脏疾病进展在超过年龄预期的球性肾小球硬化症患者更为常见，这与Hommos等[31]的研究结果一致，并支持需要考虑与年龄相关的病理变化。
许多研究已经开发出用于肾脏病理学的评分系统。例如狼疮性肾炎的活动性和慢性指数[50]，IgA肾病的牛津分类[13][14]，肾病综合征研究网络数字病理学评分系统[54]，以及之前提及的全球慢性病变评分[20],[49],[55]。最近，Sethi等人[16]提示，活组织检查应包括肾小球硬化程度，间质纤维化，肾小管萎缩和动脉硬化的半定量评分，以及肾脏总体慢性病变评分等于个体评分的总和。我们的研究结果提供了支持这种评分系统的经验证据。Sethi等提出的评分系统不包括小动脉硬化，但我们的研究为小动脉硬化对肾脏疾病进展的预后重要性提供了证据。动脉和小动脉病变的程度虽然相关，但可以根据我们发现两个评分之间的中度相关性而相互分离（R=0.68）。这些研究结果表明，肾病专家应分别评估动脉和小动脉病变，因为它们都与肾脏疾病进展相关，可能代表不同的病理过程。鉴于动脉和小动脉病变的重要性，病理学家在术语和分级标准方面的更大标准化将是可取的。
临床医生经常使用eGFR和蛋白尿进行预后评估，但它们并未表达肾脏组织病理层面的全部程度。我们的组织病理层面和肾脏疾病进展之间的独立关联结果反映了SCr和蛋白尿作为风险标志物的不足，并提出关于组织病理学病变与肾病进展之间因果关系的充分描述的假设。例如，球性肾小球硬化和IFTA可能表明局灶性肾单位丢失和存活肾单位的适应性反应，最终证明对肾功能有害[56],[57]。动脉和小动脉病变可能是全身性高血压的反映（或原因）或肾小球自动调节[58-60]。肾活检结果的慢性病变是否可以指导特定治疗以改变疾病进展（例如，对于那些重度IFTA的人使用抗纤维化药物）是一个需要更多研究和临床试验的领域。可以推测肾活检可以为目前没有进行肾活检的患者提供价值，例如疑似高血压相关的CKD和疑似糖尿病肾病。事实上，由国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所发起的肾脏精准医学项目正在进行多中心研究，以提升肾活检的作用及其在患有常见类型的CKD和AKI的个体中的分子检测。
在我们的研究中应该注意几个限制。我们不包括主要电子显微镜或免疫荧光结果的重新判断（由于逻辑限制）。我们也没有进行定量形态测定或量化特征，如足细胞数量或管周毛细血管密度，这些在各种肾脏疾病的发病机制和进展中都很重要。我们没有考虑活检后的治疗，这可能会改变个体的结果轨迹，尤其是需要免疫抑制治疗的个体。两位肾脏病理学家没有对每个评分类别使用正式的定义和标准;然而，这并不是我们研究结果的偏倚来源，因为它们对临床变量，活组织检查的原因和原始诊断完全不了解。对于某些病变，相对较低的k值可能会偏向于无效假设，即假定给定病变与测试结果之间没有关联。尽管我们的队列是多样的（来自3个独立的学术医疗中心），并且相对于其他判定组织病理学评分的队列研究大，但它仅包括针对特定临床适应症进行活组织检查的个体，其不一定反映大多数CKD患者和AKI患者的疾病。来自个体疾病类别的活组织检查的数量也很少，特别是对于罕见形式的肾病。我们的判断过程为活组织检查提供了内部一致的评分标准；然而，它并不一定是可推广的，因为我们依靠的是两位专家肾病理学家，他们在研究上一起进行活组织检查。如班夫组织进行移植活检一样，进一步制定评分病变的标准化系统对于允许其他中心采用并提高普遍性非常重要。如我们所描述的，使用数字病理学的图像分析算法的开发也可以集中在提供预后信息的病变上。
总之，独立于临床因素，包括临床病理诊断、eGFR和蛋白尿，自体肾活检病变的严重程度与各种病因的肾病进展风险相关。肾活检慢性病变评分还提供高于常规临床变量的额外预后价值。我们的研究结果突出了肾活检标本的仔细审查和半定量评分的预后价值。
致谢
我们感谢S.S.W.实验室的成员，因为他们给予了BostonKidneyBiopsy队列中宝贵的帮助。该研究得到美国国立卫生研究院（NationalInstitutesofHealth，NIH）R01DK（S.S.W.）的资助。A.S.得到NIHF32DK06的资助。S.S.W.还得到NIH资助U01DK，U01DK和UG3DK的资助。这项工作是在HarvardCatalyst的支持下进行的。哈佛临床和转化科学中心（国家推进转化科学中心，国立卫生研究院奖UL1TR102）和哈佛大学及其附属学术医疗中心的财政捐助。内容完全由作者负责，并不一定代表HarvardCatalyst，哈佛大学及其附属学术医疗中心或美国国立卫生研究院的官方观点。这项工作的一部分于11月19日在伊利诺伊州芝加哥举行的年美国肾脏病学会科学会议上作为壁报展示。
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