SanjeevSethi,S.VincentRajkumar,VivetteD.D’Agati
本刊负责人：郭志勇海军医院
审校：杨光南京医院
翻译：医院
摘要
单克隆免疫球蛋白病特点是在血清或尿液中可检测到因浆细胞或B淋巴细胞克隆增殖而过量产生的单克隆免疫球蛋白（MIg）。其潜在的血液学疾病范畴从浆细胞或B淋巴细胞的恶性肿瘤，包括多发性骨髓瘤和B细胞淋巴增殖性疾病，到非恶性的小克隆增殖性疾病。MGUS定义为不伴有肾脏或其他靶器官终末期损害的一组“良性”MIg血液疾病。MGRS则定义为伴有MIg相关肾病的单克隆免疫球蛋白病，但无血液恶性肿瘤。大多数MIg相关的肾病是由肾毒性MIg或其轻链/重链片段直接沉积在各种肾组织中引起。免疫荧光显微镜对于识别MIg沉积及其组织分布至关重要。质谱分析在疑难病例中有助于诊断。由MIg的直接组织沉积引起的一些常见疾病，如管型肾病，淀粉样变性和MIg沉积病，以及一些罕见的疾病，如免疫触须样肾小球病，MIg沉积相关的增生性GN，轻链近端小管病以及罕见的晶体储备性组织细胞增多症和冷球蛋白血症。MIg相关肾病可间接导致C3肾小球病或无MIg组织沉积的血栓微血管病。治疗MIg相关肾病旨在尽可能消除克隆浆细胞或B细胞群。肾脏和血液疾病都会影响MIg相关肾病的治疗和预后。
单克隆免疫球蛋白病指由于产生Ig的浆细胞或B淋巴细胞的克隆增殖导致MIg过量产生，使得在血清或尿液中可检测到MIg。1,2病因包括血液系统恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤（MM），淋巴浆细胞性淋巴瘤（包括Waldenstr?m巨球蛋白血症[WM]），B细胞淋巴组织增生性肿瘤，3者浆细胞或B淋巴细胞的非恶性小克隆增殖。所有这些疾病都可以分泌完整的MIg和/或其单克隆轻链或重链片段，这些蛋白可作为单克隆蛋白（M蛋白）通过电泳或游离轻链（FLCs）测量在血清或尿液中检测到。
单克隆免疫球蛋白病患者肾脏疾病的发展取决于分泌的M蛋白的潜在肾毒性，这是由其独特的物化特性所决定。尽管许多MIg患者并未发展成肾脏疾病，但仍有部分患者表现出不同类型的肾损伤，称为异常蛋白血症相关或MIg相关的肾脏疾病，这是本综述的主题。
MM、冒烟型骨髓瘤、意义不明的单克隆免疫球蛋白病和肾脏意义的单克隆球蛋白病的定义
MM是一种浆细胞恶性肿瘤，骨髓中克隆浆细胞大于10%，并存在一个或多个下列骨髓瘤事件：高钙血症、肾功能不全、贫血、溶骨性改变（CRAB）特征；克隆浆细胞大于60%；血清FLC比≥或磁共振成像中大于一个病灶。大约10％的Ig轻链淀粉样变性（AL）患者根据CRAB改变符合MM标准。4几乎所有MM患者的血清和/或尿液中可以检测到M蛋白。意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）可以检测到M蛋白但无浆细胞或淋巴恶性肿瘤或靶器官损伤，处于良性状态。MGUS定义为骨髓中浆细胞＜10％，M蛋白＜3g/dl，且无骨髓瘤事件（表1）。冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）是介于MM和MGUS之间的中间临床过程，定义为骨髓中浆细胞占10%-60%，血M蛋白≥3g/dl或尿中M蛋白≥mg/24h，且无骨髓瘤事件或淀粉样变性。5
肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病（MGRS）指在没有血液系统恶性肿瘤或其他骨髓瘤定义事件时克隆浆细胞或B淋巴细胞增殖导致的肾脏病变。肾脏损害是MIg作用的结果，其对疾病的治疗和预后有着重要影响，包括发展为进行性肾损伤和ESRD的潜在影响。6-9它促进了血液学家对直接针对克隆增殖的治疗方法的采用，血液学家之前一直不愿意治疗这类疾病，因为潜在的克隆疾病本身不符合当前的即刻需要治疗的血液学标准。从概念上讲，MGRS既不是特定的肾脏疾病，也不是特定的血液疾病。由浆细胞克隆引起MGRS定义为骨髓浆细胞10％，M蛋白＜3g/dl并存在肾脏损害（但没有其他任何骨髓瘤事件）。
尽管大多数MIg相关肾病是由浆细胞病引起的，但也有部分病例与B细胞淋巴增殖性疾病有关，包括淋巴浆细胞性淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小细胞淋巴细胞淋巴瘤和边缘区或细胞淋巴瘤。类似于与低数量浆细胞异常相关的MGRS，最近提出高危B细胞克隆的概念：即虽无恶性肿瘤，但产生量小并具有肾毒性剂量的MIg。3
应该注意的是，在一些MGRS状态中，特别是具有单克隆Ig沉积物的增生性GN（PGNMID）或少数淀粉样变性的病例中，通过电泳，FLC测量或更敏感的免疫印迹技术并不能在血清或尿液中检测到M蛋白，但肾脏活组织检查证实有组织沉积物形式的存在MIg。在这些患者中，少量的MIg合成和/或其基于电荷，疏水性和特定基质相互作用的高度组织亲合力可以解释无可检测到的M蛋白的现象。但是PGNMID能够在同种异体移植物中复发提示这也是MGRS类型之一。10
尽管如此，PGNMID在同种异体移植物中复发的能力表明这种情况也是一种类型的MGRS。更复杂的是，血清或尿液中检测到的MIg可能与肾脏沉积物中的MIg不同，并且一些患者在血清和/或尿液中可能有多种的M蛋白存在。
对体液进行克隆鉴定的实验室技术
主要用于检测M蛋白的廉价筛选技术是血清蛋白电泳（SPEP）和尿蛋白电泳（UPEP），其通过琼脂糖凝胶电泳或通过毛细管区域的光吸收技术分离蛋白质，然后使用凝胶的光密度计示踪来定量M蛋白。在密度计示踪中，M蛋白通常在γ区或者偶在β-或α2-球蛋白区域产生一个窄峰。在琼脂糖凝胶上，M蛋白通常形成离散的条带。为了进一步鉴别MIg亚型，蛋白电泳必须与免疫固定同时进行，运用抗体与Ig重链和轻链组分特异性结合。尽管UPEP对于MIg检测不如SPEP敏感，但它可以确定尿白蛋白对比轻链在尿蛋白的含量。尽管免疫印迹比免疫固定更敏感，特别是对于截短的重链的检测，但其要求专门的实验室装置。
血清FLC测定可对总血清游离（未结合）κ-轻链和λ-轻链的进行灵敏定量，特别适用于仅合成轻链片段的克隆。该分析报告每升中游离κ-轻链和游离l-轻链的毫克数，并将这些数字转换成比例。游离κ-轻链的正常范围为3.3-19.4mg/L，游离λ-轻链的正常范围为5.7-26.3mg/L。因此，正常游离κ/λ比为0.26-1.65。11重要的是，在肾功能受损的情况下，由于肾清除率降低，该比例上升至0.34-3.1。12从异常比例可推断出κ-克隆或λ-克隆的存在。
浆细胞或B淋巴细胞克隆的组织检测需要进行骨髓活检和抽吸，淋巴结活检，或结节外活检，可使用辅助流式细胞术和分子免疫表型分析。
MIg相关肾脏疾病的临床表现和病理学研究
临床表现通常可以提供潜在肾脏疾病的线索（图2）。然而，肾病的明确诊断需要肾活检。患者中大多数病例正如免疫荧光（IF）所示，由于MIg沉积在肾脏（直接机制），使用抗体鉴别Ig的类型（如IgG，IgM和IgA的重链），Ig轻链（κ和λ），在特殊病例中的IgG亚型（IgG1-IgG4）。M蛋白则是单一的Ig类型，单一的Ig亚型和/或单一的Ig轻链同种型。因此，IF对于准确诊断MIg相关的肾病至关重要。在少数情况下，肾脏疾病可以由MIg诱导的补体激活或内皮损伤引起（间接机制），所以无MIg的组织沉积（图3）。
MIg相关肾脏疾病在临床、发病机制、病理学和预后方面具有复杂和多样性，需要病理学专家、肾病学专家和血液学专家/肿瘤学专家之间的密切合作以实现最佳的患者管理。通常，MIg相关肾损伤的治疗旨在消除潜在的克隆浆细胞或B细胞群以减少或根除有害的MIg的产生。多种化疗方案可有效用于治疗MM，AL和B细胞淋巴增殖性疾病（补图1）。13
MIg沉积导致的MIg相关肾脏疾病（直接机制）
这类肾脏病变的特征在于在肾脏损伤中发现MIg沉积。MIg的物理化学特性和大小可能是重要的致病性因素。MIg的沉积可导致包括肾小球、肾小管间质和/或血管等病变。较大分子量的MIg由重链和轻链组成不能通过肾小球滤过屏障，导致MIg在肾小球沉积，随后发生肾小球炎症（增生性GN和免疫触须样肾小球病）。然而，低分子量MIg仅由轻链组成，可被肾小球过滤而到达管腔，导致诸如管型肾病和轻链近端小管病变（LCPT）之类的肾小管疾病。最后，MIg与其他蛋白质相互作用，例如载脂蛋白（如淀粉样变性）14或基质蛋白质（如MIg沉积疾病[MIDD]），可以影响MIg沉积物的类型和位置。
肾小球疾病
Ig轻链淀粉样变性/Ig重链淀粉样变性
病理
AL是常见的MIg相关肾病之一15。在光学显微镜（LM）上，高碘酸-希夫（PAS）染色和银染可以发现肾小球淀粉样沉积物引起无细胞系膜扩张和毛细血管壁增厚（补充图2）。银染阳性的针状通常横切肾小球基底膜，形成“梳齿”样（“鸡冠”样）改变。淀粉样沉积物可累及血管壁，小管基底膜和间质。淀粉样沉积物是刚果红色阳性并且在偏振光下产生苹果绿双折光或其他异常颜色。IF最常见显示轻链与AL分布一致的限制性阳性，λ较κ常见，比例大概为7：1，且λ亚组VI型占优势。单纯重链引起的Ig重链淀粉样变性（AH）是罕见的，最常见的是γ型（IgG）。很少发生轻链和重链淀粉样变（符合ALH）。电子显微镜（EM）证实存在杂乱分布的淀粉样蛋白原纤维，直径为7-13nm。对于多数的AL/AH病例，IF可以可充分诊断。然而，由于淀粉样沉积物倾向于非特异性地捕获循环血浆蛋白，因此通过激光显微切割（LMD）和质谱（MS）确认AL/AH已成为诊断和鉴定淀粉样前体蛋白的关键工具。14,16-18免疫EM是另一项在疑难病例中确诊AL的有用技术。19
临床表现
典型的表现是白蛋白尿和肾病综合征（NS），但那些缺乏肾小球受累的患者可能出现进行性肾功能不全。20高血压并不常见，可能存在直立性低血压，尤其是在患有自主神经病变的患者中。超声常显示肾脏变大。肾外器官受累很常见，心脏淀粉样变性是影响患者生存的主要决定因素。几乎％的患者有MIg相关疾病的证据，5大约10％的MM患者存在CRAB特征。4
MIDD
病理
MIDD的特征在于沿着肾小球和小管基底膜的MIg沉积（图4）。MIDD分为三种类型：当沉积物仅由轻链组成时的轻链沉积病（LCDD）、当沉积物仅由重链组成时的重链沉积病（HCDD）以及沉积物由轻链和重链组成的轻重链沉积疾病。LCDD是最常见的形式，在约80％-90％的情况下，沉积物由κ轻链组成，特别是VκI或VκIV亚组，其引入了促进轻链沉淀和基质相互作用的疏水化学链和糖基化位点。然而，HCDD的沉积物通常由截短的γ链和很少的α链和μ链组成，它们缺少稳定的重1结构域。C3和C1q共沉积以及通过激活经典补体途径导致的低补体血症在HCDD中并不常见，尤其是γ1-和γ3-亚型。LM通常表现为具有膜增生特征的结节硬化性肾小球病，可有新月体形成，尤其是在α-HCDD中。25,28PAS染色肾小管基底膜显示为高亮飘带样沉积物。IF显示出结节性系膜和弥漫性线性染色，这是由于沿着肾小球、Bowman囊、肾小管和血管基底膜的致病性轻链和/或重链有环绕单个肌细胞的趋势。IF均可见肾小管基底膜受累。EM表现具有特征性，可见系膜区及沿肾小球、小管和动脉壁基底膜的点状粉末沉积物。尽管IF表现为强阳性，但沉积物的超微结构表现可能是细微的。
临床表现
大多数患者存在蛋白尿，NS和肾功能不全，也可有血尿和高血压。
单克隆FLC和白蛋白是尿液中发现的主要蛋白，其他靶器官如心脏，肝脏和皮肤的累及可以产生众多临床症状。29在HCDD患者中，通常存在异常的FLC比率，27提示异常克隆在产生截短重链的同时也形成了单克隆轻链。最近对64名MIDD患者的研究显示，所有患者FLC比率异常，59％患者患有MM，而1名患者患有淋巴浆细胞淋巴瘤。23在另一项对34名MIDD患者的研究中，39％的患者患有MM，39％的患者被诊断为MGUS（早于MGRS使用）。24
PGNMID
病理
肾活检表现为CN增殖伴有IF下广泛的MIg在肾小球沉积，EM显示有颗粒状（非组织）电子沉积物（图5）。8,30膜增生性GN是最常见表现。IF诊断是必需的，表现为单一类型轻链MIg在肾小球沉积，并不涉及Bowman囊或小管或血管基底膜。沉积物通常分布在系膜和肾小球毛细血管壁。MIg主要由IgG组成，其次为IgM，少数IgA，具κ或λ轻链限制。EM显示系膜和内皮下和上皮下电子致密沉积。肾小球毛细血管壁呈双轨。在MIgG患者中，IgG同型（1-4）的亚型分析有助于确诊。IgG3是最常见的亚型，有趣的是，这个亚类最有可能在血清和尿液中检测不到M蛋白。根据定义，PGNMID患者需要排除1型冷球蛋白血症。
临床表现
几乎所有患者都表现出明显的蛋白尿，且常伴有NS，不同程度的血尿和肾功能不全。高血压很常见，可能为严重的高血压。C3和C4血清水平在1/3的患者中较低。只有20％-30％的PGNMID患者在血清或尿液中可检测到M蛋白，主要是IgG1或IgG2亚类，但相关的血液系统恶性肿瘤极为罕见。
冷球蛋白GN
病理
MIg相关冷球蛋白GN（1型或2型冷球蛋白）在LM下呈膜增性肾小球肾炎，伴大量巨噬细胞浸润和腔内PAS阳性沉积物（假血栓），IF显示管腔内有MIg，C3和C1q沉积，EM可观察到超微结构（微管、纤维原或指纹状改变）。MIg最常见由IgM组成，少见由IgG组成。由于巨噬细胞的有效吞噬作用，沉积物可能会很少。
临床表现
冷球蛋白是循环的Igs，其在血清和血浆冷却时可逆地沉淀，复温时再溶解。32冷球蛋白分为三种类型，1型是单个MIg（IgG，IgM，或IgA少见，通常是κ型）。由于潜在的血液系统恶性肿瘤，如MM，WM或CLL，1型通常与高粘滞综合征有关。2型是由MIg（通常为IgM-k）与多克隆Ig（通常为IgG）复合组成的混合冷球蛋白，它可能与潜在的病毒感染有关，如丙型肝炎或乙型肝炎，异常蛋白血症或自身免疫性疾病。型是由多克隆Ig（通常是IgM和IgG）组成的混合冷球蛋白，并且它通常继发于自身免疫疾病或感染。2型和3型都具有类风湿因子阳性，并且出现无力，关节痛和紫癜（Meltzertriad）等临床表现，较少出现周围神经病变。然而，血栓性微血管病（TMA）的特征，例如雷诺现象，网状青斑和痤疮，在1型冷球蛋白血症中更常见。大多数肾脏受累患者存在蛋白尿，血尿和肾功能不全。C4和有时少见C3的血清水平通常都较低，尤其是在2型冷球蛋白血症中。
免疫触须样肾小球病
病理
免疫触须样肾小球病的特征在于LM下表现为增生性GN，IF可发现IgG沉积物，EM显示微管亚结构物沉积于毛细血管壁。34,35LM显示膜增生性损伤并具有多样膜性特征。在大多数患者中，IgG沉积物是单克隆的，具κ或λ型，并与C1q、C3共沉积。单克隆IgG1是最常见的亚类。一些患者中也存在IgM共沉积。EM典型表现为微管结构沉积物，直径范围为10至60nm，呈中空微管状并平行排列。外周血、肾间质和骨髓中的淋巴细胞或浆细胞胞质内，也可检测到具有微管结构的Ig。36免疫触须样肾小球病应与罕见的单克隆纤维性GN相鉴别，后者IgG沉积物由直径为16至24nm的原纤维组成，且IF显示有轻链限制。35，37
临床表现
肾脏受累通常表现为蛋白尿，通常伴有NS、血尿、高血压和不同程度的肾功能不全。患者通常年龄较大且常患有潜在的淋巴组织增生性疾病。虽然大多数患有已经排除了系统性红斑狼疮或冷球蛋白血症，但也有血清冷球蛋白瞬时阳性试验的报道。35,36,38在最近一项对16名患者的研究显示，63％的患者检测到M峰值，38％的患者存在血液系统恶性肿瘤，包括CLL、淋巴浆细胞淋巴瘤和极少的MM。39
小管疾病
管型肾病
病理
骨髓瘤管型肾病的特征在于肾小管损伤，存在明显的嗜酸性和PAS染色阴性的管型（补图3）。通过与Tamm-Horsfall蛋白的相互结合，在远端小管中形成管型，呈现出“破碎”和“脆性”的外观，具有锋利的边缘和几何形状，并通过管内单核细胞、中性粒细胞和巨细胞发生周围炎症反应。40,41IF表现为致病性单克隆轻链（κ或λ轻链）管型的独特染色。42在一些管型肾病的患者中，对于还存在单克隆轻链在肾基底膜的线性染色，但没有相关的电子致密点状沉积物，被称为“仅有IF表现的LCDD”。24
临床表现
大多数患者出现AKI，而另一些确诊患者在其病程晚期CKD进展缓慢。高血压并不常见。几乎所有患者的血液或尿液中均可见单克隆轻链。即使有明显的轻链蛋白尿，尿液试纸测试亦可能仅弱阳性，因为它识别白蛋白，而不是轻链。怀疑有管型肾病的患者需要肾活检确诊。然而，血清FLC水平mg/L疑似MM/管型肾病的患者中肾活检可以延缓。5骨髓瘤管型肾病是最常见的MM相关肾脏病变，＞90％的管型肾病患者为MM。管型肾病，也称为“骨髓瘤肾”，被认为是骨髓瘤事件，因此，它与MGRS的诊断是不相容的。5极少数情况下，管型肾病可发生于其他血液系统疾病，如WM或CLL，称为“轻链管型肾病”。
LCPT
病理
LCPT以近端肾小管细胞内单克隆轻链（κ比λ更常见）的胞质包涵体为特征（图6）。43,44单克隆轻链在近端小管中通过megalin-cubilin受体摄取而被内化，并传递给核内体和溶酶体，从而抵抗蛋白水解形成内含物。内含物可以为结晶体或非结晶体，结晶体占主要地位。Vκ1亚群的κ轻链是最致病的，因为它们在可变结构域上显示出疏水侧链，其可抑制蛋白水解并促进结晶。45非晶体LCPT仍定义不明确，且需要与生理性小管重吸收和过量的轻链滤过相鉴别。有助于诊断晶体和非晶体LCPT的特征是都存在急性肾小管损伤，包括肾小管退行性改变，刷状缘丧失，以及细胞质碎片和凋亡细胞脱落到管腔中。在慢性期，有不同程度的肾小管萎缩和间质纤维化。肾小球基本正常。IF显示在几乎所有晶体LCPT中均有κ轻链限制，而非晶体LCPT有三分之一存在轻链限制。43在许多结晶病例中，IF对冷冻组织的诊断并不敏感，需要使用链霉蛋白酶或蛋白酶K消化来对石蜡切片进行抗原修复。43,46这可能是由于轻链晶体三级结构内的抗原位点隔离和不易接近。EM证实存在菱形，矩形或针状的近端小管胞质内晶体（图6）。晶体可以在吞噬溶酶体内膜结合或在胞质内游离。非晶体细胞质包涵体表现为细胞质液滴、颗粒或液泡。
临床表现
95％的患者存在由单克隆轻链及白蛋白组成的非NS范围的蛋白尿,并且大多数患者表现为肾功能不全。以血糖正常的糖尿，氨基酸尿症和磷酸尿症为特征的Fanconi综合征是典型表现，尤其是在结晶类型中。47代谢性酸中毒（近端肾小管酸中毒），低磷血症和低尿酸血症也可存在。在最近46例患者的研究中，LCPT与MGRS相关的患者占46％（其中4％转为MM），MM占33％，SMM占15％，非霍奇金淋巴瘤占4％，CLL占2％。43在另一项49例表现为Fanconi综合征的LCPT患者研究中，MGRS占27％，MM占14％，SMM占51％，WM占8％。
其他罕见的肾小球性、间质性和血管性疾病
晶体储备性组织细胞增多症/晶体球蛋白血症
晶体储备性组织细胞增多症（CSH）是一种罕见疾病，以肾小球和/或间质可见多个增大的组织细胞为特征，内含MIg（图7）。48LM显示肾小球毛细血管腔内可见组织细胞浸润，该细胞的胞质内含嗜酸性和三色红色结晶，这些内含物有时与膜增生样特征和单克隆内皮下沉积有关。CD68染色有助于确认其组织细胞表型。间质性CSH可以表现为急性或慢性肾小管间质性肾炎。间质和肾周脂肪中类高雪氏细胞的存在提示该疾病的可能。IF显微镜可揭示MIg的性质，典型为具有κ轻链限制。49EM可识别组织细胞质内的电子致密晶体。间质性CSH可以单独发生或与LCPT联合发生，这可能是由于单克隆轻链对组织细胞和近端肾小管细胞中溶酶体蛋白水解的具有相似的抵抗性。43,49
晶体球蛋白血症是由于大MIg晶体在胞外沉积于全身血管腔内，包括肾动脉和肾小球毛细血管（图7）。50LM下可观察到晶体为嗜酸性，PAS阳性和三色红色，而通过EM下它们呈现为电子致密的且具有尖锐边缘的结晶。IF可发现沉积物通常由IgG-κ或IgG-λ组成，较少的仅由轻链组成，常为限制性的。晶体球蛋白血症可以阻塞血管腔，类似TMA，或引起动脉壁炎症，产生血管炎。
临床表现
CSH引起的肾小球受累通常表现为伴或不伴NS的蛋白尿，并伴有肾功能不全。晶状体蛋白血症常伴AKI，大血管受累可引起肾梗塞;全身表现，如皮疹、多发性关节炎和神经病常见。CSH和晶体球蛋白血症最常见于MM和淋巴组织增生性疾病，它们在MGRS中很少见。48,50-55
IF中MIg阴性的MIg相关性肾病
（间接机制）
单克隆球蛋白病相关的C3肾小球病
病理
C3肾小球病是一种由补体旁路途径失调导致的罕见疾病，表现为以C3为主或C3孤立性沉积于肾小球。C3肾小球病包括C3GN和致密沉积病（DDD）。56-59C3GN和DDD的特征表现为C3强阳性而Ig阴性或Ig微弱。59,60
EM显示C3GN的特征表现为系膜区、内皮下和偶见的基底膜内和上皮下的中等电子密度沉积物，而DDD的特征表现为系膜区高电子密度和基底膜内香肠状的沉积物。
补体旁路途径的失调可以是原发性的由补体调节蛋白突变引起，也可是继发性（获得性）的由于补体调节蛋白的自身抗体而导致。61一部分C3肾小球病患者与MIg相关。62-64C3肾小球病时，MIgs可能作为补体调节蛋白的自身抗体，例如H因子或C3转化酶（即作为C3肾病因子），从而增加C3转化酶的半衰期，52-54导致DDD和C3GN，或在极少情况下导致非典型溶血性尿毒症综合征。65实际上，最近一项大型研究中的补体评估显示，45.8％的MIg相关C3肾小球病患者体内存在C3肾病因子，而补体基因的致病性变异很罕见。66
临床表现
在最近的一项研究中，大于50岁的C3肾小球病患者中65.1％存在MIg。66其他研究同样表明老年C3肾小球病患者的MIg患病率很高。62-64,67,68大多数患者存在血尿，蛋白尿，通常表现为NS，以及一定程度的肾功能损害。在36例患者的研究中，C3肾小球病与MGRS有关的患者占77.8％（其中4％转为MM），MM占13.9％，SMM占5.6％，CLL/淋巴瘤占5.6％，1型冷球蛋白血症占2.8％。66
血栓性微血管病
病理
血栓性微血管病（TMA）由多种内皮损伤介导的疾病组成。部分TMA患者存在相关的MIg。69尽管精确的机制仍未阐明，MIg可作为TMA的潜在触发因素，通过补体替代途径失调导致非典型溶血性尿毒症综合征。70最近发现，与MIg相关的C3肾小球病相似，50岁以上的TMA患者中，单克隆丙种球蛋白病的患病率远高于一般人群。69肾活检可见肾小球毛细血管中血栓形成、系膜溶解和肾小球基底膜的双轨征。急性肾小管损伤常见。IF中MIg阴性，但可偶见肾小球毛细血管和血管壁纤维蛋白/纤维蛋白原和C3染色阳性。
临床表现
大于60岁接受肾活检的C3肾小球病患者中，单克隆球蛋白病的患病率为24％，高于该年龄组预期的5倍。71,72患者出现血尿（占64％）、蛋白尿和AKI。在一项对比研究中，50％的MIg相关TMA患者在随访期间进展为ESRD，而MIg阴性TMA患者发生ESRD的占33％。在MIg相关的TMA患者中，75％的患者患有MGRS;5％的患者有MM，5％的患者有SMM，10％的患者有多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病和皮肤改变，且5％的患者患有T细胞淋巴细胞白血病。
MIg相关肾脏疾病的提议术语
如上所述，由MIg引起的肾脏疾病是多样且复杂的。类似地，潜在的血液学疾病范畴从良性到恶性。并非所有患者在肾组织中都有可检测到的MIg，一些患者在血清和尿液中缺乏可检测的M蛋白。为了标准化命名并更好的有利于肾脏病理学家，肾病学家和血液学家之间的沟通，我们建议在肾活检报告的评论部分都应记录肾脏疾病和相关的血液学疾病，并提出以下注意事项。
在一些患者中，肾活检是提示MIg存在的首发线索，但只有随后的评估才能揭示血液病的性质。此类患者需要尽快进行血液学评估以确定其潜在病因。
血液系统疾病可能会随着时间的推移从良性发展到恶性。
在一些患者可能再初始或大量检查后仍没有发现血液疾病。
补充表1中给出了一些例子。
MIg相关肾脏疾病中的MS（质谱分析）
LMD（激光微切割）与基于MS的蛋白组学相结合是一种新的诊断工具，它可以分析特定组织中的整体蛋白质表达，如肾小球、间质和肾小管。使用该技术，可以将病变肾小球、肾小管间质或血管的蛋白质谱与对照组织进行比较。73LMD/MS特别适用于检测肾脏疾病中的MIg，因为正常肾小球仅显示少量的循环多克隆Ig。LMD/MS研究不仅可以检测MIg的亚型，如IgG3、IgA1等，还可以检测MIg的特定区域，如Ig-k链C区，Ig-λV-I区和IgA1-C区等。此外，可以通过LMD/MS检测包含重链Igε或Igδ的MIgs，这些重链在组织切片上常规IF检测及血尿免疫固定的蛋白电泳检测均无法检测。因此，LMD/MS是诊断许多MIg相关肾病的有价值的工具，如下所述。
1、证实AL/AH。LMD/MS研究表明，MIg淀粉样变性具有特异性蛋白质特征，包括MIg，载脂蛋白E和IV，以及血清淀粉样蛋白P成分。14,17其他形式的淀粉样变性，例如淀粉样蛋白A、白细胞趋化因子2和纤维蛋白原α-链淀粉样变性，可通过免疫过氧化物酶染色在淀粉样沉积物中非特异性组织结合循环蛋白，从而导致误诊。因为单克隆丙种球蛋白病在一般人群中很常见，且≥50岁的人群中有4.2％具有可检测的血清MIg，所以组织捕获MIg可能导致MIg淀粉样变性的假阳性诊断。相反，一些MIg淀粉样蛋白不能与轻链和重链表位商业用的抗血清反应则可能导致假阴性诊断。这两种情况下，LMD/MS均可以识别淀粉样变性亚型。
2、从纤维性GN中识别Ig淀粉样变性。最近，基于LMD/MS的研究表明DNAJB9是纤维性GN的标志物，有助于区分纤维性GN和Ig淀粉样变性。75,76然而，一些可疑刚果红和DNAJB9染色的患者难以确诊淀粉样变性。在最近一例患者中，LMD/MS可以确诊MIg淀粉样变性（图8）。
3、LMD/MS有助于诊断患有MIDD的特殊病例，这些患者的MIg由于被截短或常规IF检测不能测出。例如，LMD/MS可用于诊断包含δ重链的HCDD。77
4、在一些MIg相关的MPGN患者中，因为其损伤是慢性的或者沉积物被掩盖时，所以常规IF可能检测不到MIg。在这种情况下，LMD/MS亦有助于鉴定肾小球沉积物中的MIg。一些患者诊断也受益于对蛋白酶消化的石蜡切片进行抗原暴露后重复IF检测。78
组织LMD/MS的未来应用前景包括检测MIg相关肾病中的补体途径、细胞因子和生长因子谱以及MIg基质的相互作用。对SPEP检测和FLC均阴性的患者行血和尿MIg的蛋白质组学检测，是MS具有潜力的发展前景。79
总结
MIg由浆细胞或B淋巴细胞的恶性和良性克隆增殖引起，分泌的MIg可沉积肾组织，从而导致多种肾脏疾病。术语MGRS定义为：由非恶性但具有克隆性的血液疾病引起的单克隆丙种球蛋白病而导致的MIg相关肾病。使用术语MGRS可以在适当的情况下指导血液学家/肿瘤学家治疗血液病。我们建议在肾活检报告的注解部分应该包括肾脏疾病和相关的血液学疾病的诊断（报告时可用）。
JAmSocNephrol29:–,
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