豆旭丹
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李娜
肾小球病变是终末期肾脏疾病(ESRD)最主要的病因，常见的肾小球病变包括糖尿病肾病(DN)与最多发的原发性肾小球肾炎IgA肾病(IgAN)等。肾小球损伤表现为肾小球内皮细胞(GECs)的激活、细胞外基质的扩张、系膜细胞增殖、足细胞损伤和丢失；大量人类患者肾活检的转录谱研究发现，肾小球病变后激发了强烈的炎症信号。但是在肾脏组织中驱动炎症通路的分子机制目前仍不清楚。
年6月，来自瑞典Karolinska医院的JaakkoPatrakka等人在KidneyInternational上发布题为"Retinoicacidreceptorresponder1promotesdevelopmentofglomerulardiseasesviatheNuclearFactor-κBsignalingpathway"的文章，发现了在GECs中维甲酸受体应答蛋白1(Rarres1)的表达上调是DN与IgAN等肾小球疾病的共同分子特征；并利用Rarres1表达激活/失活的小鼠模型验证了其在肾小球肾炎中的致病作用。解析了Rarres1的作用机制是通过激活受体酪氨酸激酶Axl，导致了NF-κB信号通路的激活。该研究提出的Rarres1可作为微血管损伤的新的生物标志物，并可能成为通过调节炎症反应治疗肾小球疾病的潜在治疗靶点，为相关药物的开发奠定了基础。
作者前期发现Rarres1的激活是DN与IgAN等肾小球疾病的共同分子特征，于是首先检测了Rarres1在小鼠和人肾组织中的表达：免疫荧光检测发现Rarres1在肾小球组织中富集，对小鼠肾脏组织的单细胞测序分析显示，Rarres1仅在足细胞中表达。提示其可能在肾小球功能维持中发挥重要作用。接下来，为了阐明Rarres1在足细胞中的作用，作者在人类足细胞中过表达Rarres1，转录本检测发现个上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)相关基因的表达上调。由于NF-κB信号通路在肾小球肾炎的EMT导致纤维化和炎症过程中起重要作用，作者在体外检测了TGF-β1诱导的NF-κB信号通路的激活。TGF-β1处理后，Rarres1过表达引起了NF-κB信号通路的激活水平增加。已有研究报道Rarres1可以激活受体酪氨酸激酶Axl以激活NF-κB信号通路，作者为验证这一机制是否适用于肾脏组织，利用Axl激酶小分子抑制剂R处理，发现TGF-β1诱导的NF-κB信号通路的激活可被其抑制(图1)，Rarres1的过表达与敲低实验均验证了其于Axl激酶的激活相关。因此，Rarres1通过活化Axl激酶来促进NF-κB信号通路在足细胞中的激活。图1Rarres1活化Axl激活NF-κB信号通路
为了阐明Rarres1在体内肾小球损伤中的作用，作者建立了Rarres1fl/fl小鼠品系，并将其与podocin-Cre小鼠杂交，得到足细胞特异敲除Rarres1小鼠。作者用肾毒性血清(NTS)处理诱发肾小球肾炎，Cre+/Rarres1fl/fl和对照组小鼠的蛋白尿水平相似。肾小球基底膜（GBM）厚度和足突消失情况无差异，GECs激活无差异，肾小球损伤无差异(图2)。提示足细胞特异敲除Rarres1对肾小球肾炎无明显作用。图2足细胞特异敲除Rarres1后肾小球损伤
进一步作者发现，DN、ANCA相关血管炎和IgAN患者的肾小球转录本数据中Rarres1水平显著升高，患者的肾活检组织中Rarres1的免疫染色高表达于毛细血管壁，而足细胞的信号较弱。即在CKD发生后，出现了毛细血管内皮细胞的Rarres1高表达。因此，作者建立了在GECs中过表达Rarres1的小鼠品系，即Rarres1_Tie2_KI小鼠，其与对照组小鼠的肾脏形态无差异，GBM厚度和足突情况无差异。在注射NTS诱发肾小球肾炎后，Rarres1_Tie2_KI小鼠第3天蛋白尿水平明显高于对照组，后期则逐渐失去差异。电子显微镜显示，该小鼠GBM显著变厚，足突明显消失；并存在肾纤维化标志物水平升高和足细胞的显著减少(图3)，炎症、纤维化和肾小管损伤相关基因的表达均显著上调。由此，GECs特异性过表达Rarres1加重了肾小球病变。且Axl磷酸化水平的增加NF-κB信号通路活化。为了进一步验证，作者建立了在GECs中敲除Rarres1的小鼠品系——Rarres1_Tie2_KO小鼠。注射NTS后Rarres1_Tie2_KO和对照组中均出现蛋白尿，但肾小球的病理改变较少，足细胞损伤也较少。再次验证Rarres1在肾小球病变中的作用。图3GECs过表达Rarres1小鼠肾小球损伤
该研究提出了Rarres1的表达上调是肾小球疾病的共同分子特征；并利用GECs特异Rarres1表达激活/失活的小鼠模型验证了其在肾小球肾炎中的致病作用。解析了Rarres1在肾小球病变过程中的作用机制是在GECs中激活受体酪氨酸激酶Axl，使NF-κB信号通路激活，促进炎症相关过程。该研究提出的Rarres1可作为微血管损伤的新的生物标志物，并可能成为通过调节炎症反应治疗肾小球疾病的潜在治疗靶点，为相关药物的开发奠定了基础。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
